Ендотеліальна дисфункція та інсулінорезистентність у пацієнтів з артеріальною гіпертензією – “дві сторони однієї медалі”

Автор: проф., д.мед.н., В.І. Денисюк, к.мед.н., Г.І. Хребтій
Кафедра внутрішньої медицини No3 Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова
Опубліковано: CONSILIUM MEDICUM UKRAINA. №5 2011

Ендотеліальна дисфункція та інсулінорезистентність у пацієнтів з артеріальною гіпертензією – “дві сторони однієї медалі”

We are as old, as our arteries
Наш вік визначається віком наших артерій
W.Osler

  Вступ
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) – посідають чільне місце у структурі причин смертності в Україні [1, 2].  Вирішальну роль у зростанні частоти кардіоваскулярної патології відіграють  негативні ”надбання” сучасного суспільства – малорухомий спосіб життя, хронічний стрес та збільшення калорійності харчових продуктів. Дані модифікуючі фактори ризику призводять до невпинного зростання артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, ожиріння та інсулінорезистентності [3].
Дослідження, проведені ННЦ ”Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска” АМН України, виявили, що підвищений артеріальний тиск (АТ) (>140/90 мм рт. ст.) мають майже 36 % дорослого населення [4].
Сьогодні гіпертонічну хворобу (ГХ) розглядають як стан дисфункції ендотелію, що супроводжується констрикцією гладеньких м’язів судин, збільшенням опору викиду лівого шлуночка та схильністю до атеросклерозу [5, 6].
Порушення ендотеліальної функції судин патогенетично пов’язане з розвитком інсулінорезистентності (ІР), котра спостерігається у значної кількості хворих на ГХ [7]. Накопичений експериментальний та клінічний матеріал, а також епідеміологічні дослідження, котрі продемонстрували підвищення рівня інсуліну серед хворих на ГХ, безумовно, вказують на ІР як важливу патогенетичну ланку ГХ [8, 9, 10].
Причинно-наслідкові зв’язки ендотеліальної дисфункції (ЕД) та ІР залишаються дискутабельними. В багатьох дослідженнях продемонстровано, що ЕД є наслідком тих механізмів, що лежать в основі ІР – гіперглікемії, артеріальної гіпертензії (АГ), дисліпідемії. При гіперглікемії в ендотеліальних клітинах активується фермент протеїнкіназа-С, котрий збільшує проникність судинних клітин для білків і порушує ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) [15]. Окрім того, гіперглікемія активує процеси перикисного окиснення ліпідів, продукти котрого пригнічують судиннорозширюючу функцію ендотелію. При АГ відбувається порушення архітектоніки ендотеліальних клітин, посилення продукції вазоконстрикторного ендотеліну-1, судинне ремоделювання із зменшенням еластичності судин. Таким чином, наведені механізми, підвищуючи проникність ендотелію та експресію адгезивних молекул, знижують ЕЗВД [16]. Інші дослідники вважають, що ЕД призводить до розвитку ІР внаслідок порушення трансендотеліального транспорту інсуліну [17].
Без сумніву, ІР та ЕД, в тому числі і продукція NO, щільно пов’язані між собою і формують патологічне ”замкнуте коло”. Попри нез’ясованість ще багатьох причинно-наслідкових зв’язків у патогенезі ЕД, беззаперечним є те, що ЕД є першою ланкою в розвитку атеросклерозу, котрий пов’язаний із синдромом ІР.
За результатами великих проспективних епідеміологічних досліджень –    9,5-річного дослідження Helsinki Policeman Study [29], 12-річного Study Western Australia і 5-річного Quebec Cardiovascular Study [30] було встановлено, що в осіб із гіперінсулінемією без цукрового діабету, навіть за відсутності абдомінального ожиріння, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, ГХ та куріння, спостерігалися вищі рівні захворюваності на ІХС і смертності від інфаркту міокарда. Таким чином є всі підстави розглядати гіперінсулінемію як незалежний фактор ризику ІХС в осіб без цукрового діабету.
Механізми розвитку ІР досить складні і вивчені недостатньо, тому подальше дослідження ІР та методів її корекції є беззаперечно актуальним.
У даному напрямку перспективним, на нашу думку, є вивчення впливу природного попередника NO – L-аргініну на функціональний стан ендотелію судин, а також на вуглеводний та ліпідний обмін у хворих на гіпертонічну хворобу з супутньою інсулінорезистентністю.
L-аргінін (α-аміно-δ-гуанідиновалеріанова кислота) – умовно незамінна амінокислота, що є активним і різнобічним клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. L-аргінін є субстратом для NО-синтази – ферменту, що каталізує синтез NO в ендотеліоцитах. [31].

   Матеріал і методи дослідження
В основу даного дослідження покладено результати обстеження 37 пацієнтів з ГХ ІІ стадії (відповідно до  рекомендацій Української асоціації кардіологів, 2008), хронічною серцевою недостатністю (ХСН) 0-І стадії, І-ІІ функціональних класів (ФК), віком від 60 до 88 років (середній вік склав (77,3+0,8) років) та супутньою інсулінорезистентністю. Всі пацієнти були чоловічої статі.
Критерії виключення з дослідження: симптоматичні артеріальні гіпертензії, клінічні та електрокардіографічні прояви ІХС, порушення синоатріальної та атріовентрикулярної провідності ІІ-ІІІ ступеня, фібриляція передсердь, часта шлуночкова та надшлуночкова екстрасистолія, ГХ І та ІІІ стадії, абдомінальне ожиріння ІІ та ІІІ стадій, ХСН ІІ-ІІІ стадій, ІІІ-ІV ФК, рівень глюкози в плазмі крові натще ≥ 6,1 ммоль/л, цукровий діабет, хронічні обструктивні захворювання легень, хронічні захворювання травного каналу та нирок у фазі загострення, ендокринологічні захворювання.
Для діагностики інсулінорезистентності застосовували індекс НОМА (Homeostasismodelassessment). Ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) визначали за допомогою проби D. Celermajer. Оцінка індукованої потоком вазодилатації проводилась шляхом вимірювання діаметра артерії у фазу реактивної гіперемії (після судинної декомпресії). ЕЗВД визначали як відношення величини зміни діаметра плечової артерії після проведення проби з реактивною гіперемією до його значення у стані спокою. Нормальною реакцією плечової артерії вважали її дилатацію на тлі проби з реактивною гіперемією більш ніж на 10 % від вихідних значень. Дилатація менше   10 % свідчила про порушення ЕЗВД. Пробу з периферійним вазодилататором нітрогліцерином здійснювали через 15 хв проведених хворим у стані спокою. Ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД) розраховували як відношення величини зміни діаметра артерії після прийому нітрогліцерину до вихідних значень. Нормальною вважали реакцію плечової артерії з приростом діаметра більше 20 %.  Також у всіх групах спостереження ми вимірювали швидкість кровотоку у плечовій артерії в стані спокою та на тлі проби з реактивною гіперемією (V, м/с). Визначали відношення величини зміни швидкості кровотоку у плечовій артерії після проби з реактивною гіперемією до її значення у стані спокою.
Згідно запланованого дизайну дослідження, усі хворі на ГХ ІІ стадії отримували комбіновану антигіпертензивну терапію інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту лізиноприлом в дозі 5–20 мг/добу та антагоністом кальцію амлодипіном в дозі 2,5–10 мг/добу та гіполіпідемічну терапію аторвастатином у дозі 10 мг/добу.
Серед хворих на ГХ з окремо була виділена група пацієнтів (19 хворих), котрі, окрім вищезазначеної схеми лікування, додатково отримували інфузійну та пероральну форми L-аргініну. Протягом 12-14 днів (період перебування у стаціонарі) хворим щодня інфузували 100 мл розчину Тівортіну® (”Юрія-Фарм”) (4,2% розчин L-аргініну гідрохлориду). Після виписки з стаціонару пацієнти перорально приймали за 40 хв до їжі 10-20 мл Тівортіну® аспартату 2 рази на добу. Курс лікування інфузійною та пероральною формами – 3 міс (90 днів). Оцінку ефективності проводили через 3 місяці після початку призначеного лікування.
Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програм StatSoft ”Statistica” v. 6.0.

  Результати та їх обговорення
Характеристика ендотеліальної функції судин у обстежуваних пацієнтів до та через три місяці базової терапії (лізиноприл+амлодипін+аторвастатин) та терапії з додатковим залученням L-аргініну (лізиноприл+амлодипін+аторвастатин+L-аргінін)  наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Динаміка показників ендотеліальної функції судин у хворих на ГХ з ІР під впливом різних схем лікування
 Показники  Базова терапія(n=18)  Базова терапія+L-аргінін (n=19)  р через 3 міс.
 ЕЗВД, %
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
 -3,5 (-7,4; 3,8)
3,7 (0; 9,9)
63,1 (-13,1; 108,0)
<0,0001
 -4,4 (-7,5; 4,8)
5,4 (4,4; 7,7)
97,9 (68,9; 202,8)
<0,0001
 

0,036

 ЕЗВД, %
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
 16,5 (15,7; 18,4)
17,5 (15,8; 18,3)
2,2 (-11,1; 14,1)
0,34
 17,1 (16,2; 17,9)
17,5 (16,7; 17,9)
0 (-2,4; 12,0)
0,95
 ‒
 Динаміка V на ПРГ, %
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
40,2 (34,4; 50,3)
42,4 (38,4; 48,3)
6,2 (-13,4; 23,2)
0,042
42,4 (36,4; 57,1)
57,1 (41,7; 60,3)
17,1 (2,0; 30,5)
<0,0001
0,026
  Характер реакції плечової артерії на пробі з реактивною гіперемією
 Нормальна
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
0
25,0%
25,0
0,10
0
17,6%
17,6
0,19
 Знижена
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
37,5%
43,8%
6,3
0,93
35,3%
82,4%
47,1
0,020
0,006
 Вазоконстрикція
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
62,5%
31,2%
-31,3
0,20
64,7%
0
-64,7
0,0003
0,032
Примітки:
Умовні позначення: ЕЗВД – ендотелійзалежна вазодилатація, ЕНВД – ендотелійнезалежна вазодила-тація,
V – швидкість кровотоку в плечовій артерії, ПРГ – проба з реактивною гіперемією.
р(в-3) – вірогідність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 міс.,
розрахована за критерієм Вілкоксона.
р – вірогідність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2

  Необхідно відзначити, що у обстежуваного масиву пацієнтів визначалось виражене порушення ендотеліальної функції судин у вигляді значного зниження ЕЗВД з формуванням переважно вазоконстрикторної відповіді на пробу з реактивною гіперемією. Виявлені порушення не суперечать результатам більшості досліджень [33, 34, 35].
Можна відзначити, що ЕНВД була зниженою у всіх групах обстежуваних. Слід відзначити, що порушення нормальної судинорозширюючої реакції на нітрогліцерин у пацієнтів з ГХ та ІР робить імовірною можливість участі в розвитку ендотеліальної дисфункції порушеної відповіді гладеньком’язових клітин судини на нітровазодилататори. Деякими дослідниками це пояснюється розвитком  раннього ”старіння” судин у хворих з ІР зі зміною васкулярної цитоархітектоніки [36, 37].
У хворих з ГХ із супутньою ІР ЕЗВД істотно покращувалась під впливом різних схем терапії вже після 3 міс. спостереження. Через 3 міс. ЕЗВД у виділених групах пацієнтів під впливом базової схеми лікування збільшилась на 63,1 %, а при додатковому призначенні L-аргініну – на 97,9 %.
Зміни основних показників вуглеводного обміну під впливом антигіпертензивної терапії лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином та схеми з додатковим призначенням до базової терапії L-аргініну, наведено у табл.2.

 Таблиця 2.  Динаміка показників вуглеводного обміну у хворих на ГХ з ІР під впливом різних схем лікування
 Біохімічні показники  Базова терапія(n=18)  Базова терапія+L-аргінін (n=19)  р
 Глюкоза, ммоль/л
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
 4,95 (4,55; 5,75)
5,00 (4,60; 5,45)
2,0 (-5,6; 4,9)
 5,10 (4,60; 5,40)
4,90 (4,60; 5,50)
-2,1 (-5,2; 3,1)
 Через 3 міс.
0,87
 Інсулін, мОД/мл
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
 11,45 (10,75; 12,20)
11,20 (10,50; 11,70)
-3,2 (-10,2; 1,2)
 11,40 (10,60; 12,20)
11,00 (10,20; 11,90)
-3,7 (-14,5; 2,5)
 Через 3 міс.
0,78
 НОМА
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
 2,79 (2,77; 2,88)
2,71 (2,53; 2,82)
-4,1 (-9,6; 2,4)
 2,80 (2,78; 2,86)
2,63 (2,52; 2,77)*
-6,1 (-13,8; -0,3)
 Через 3 міс.
0,26
 Примітки:
Умовні позначення: НОМА (Homeostasis model assessment) – індекс, що використовується для визначення ІР.
*<0,05 – вірогідність результатів при порівнянні величини показників за 3 міс. відповідно до вихідної величини, розрахована за критерієм Вілкоксона.
р – вірогідність відмінностей динаміки показників між виділеними групами пацієнтів за 3 міс., оцінена за критерієм χ2.

  Результати дослідження змін вуглеводного обміну під впливом різних схем комбінованої антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії продемонстрували істотне зниження НОМА-індексу після 3 міс. лікування лише у хворих на ГХ із інсулінорезистентністю, у схему лікування яких було додатково залучено L-аргінін (р<0,05). Динаміка зміни рівнів глюкози та інсуліну у виділених групах пацієнтів з ГХ істотно не відрізнялась та не призвела до достовірного зниження вищезазначених показників за 3 міс. періоду спостереження.
Необхідно відзначити, що підвищення чутливості тканин до інсуліну під впливом L-аргініну відмічено і в інших дослідженнях. Так, Р. Lucotti  et al. [40] в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю 64 пацієнтів з ССЗ без цукрового діабету після аортокоронарного шунтування при пероральному прийомі протягом 6 міс. L-аргініну в дозі 6,4 г/добу, встановили збільшення ЕЗВД (р<0,01), зниження інсулінорезистентності (р<0,05) та підвищення рівнів адипонектину (р<0,01). У дослідженні, проведеному Piatti P M. et al. пероральне застосування 9 г/добу L-аргініну протягом 1 міс у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу призвело до значного збільшення кровотоку в передпліччі (на 36 %), нормалізації початково зниженого рівня цГМФ, зниження систолічного АТ на 14 % і поліпшення чутливості до інсуліну[41].
Зміни ліпідного спектру крові під впливом трьохмісячної терапії із додатковим залученням L-аргініну наведено у табл.3.

Таблиця 3. Динаміка показників ліпідного обміну у хворих на ГХ з ІР під впливом різних схем лікування
 Біохімічні показники  Базова терапія(n=18)  Базова терапія+L-аргінін (n=19)  р через 3 міс.
 Загальний ХС, ммоль/л
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
 6,48 (5,46; 7,16)
4,99 (4,44; 5,37)
-23,5 (-38,7; -16,1)
0,0003
 6,38 (5,89; 6,91)
5,02 (4,23; 5,26)
-25,7 (-53,6; -6,3)
0,0007
 0,77
 ТГ, ммоль/л
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
 2,47 (2,00; 3,23)
2,06 (1,78; 2,81)
-15,4 (-21,8; -11,0)
0,0005
 2,75 (2,30; 2,98)
1,75 (1,46; 2,01)
-31,4 (-64,7; -19,1)
0,0001
 0,028
 ХСЛПВЩ, ммоль/л
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
 0,99 (0,90; 1,06)
1,14 (1,05; 1,24)
8,7 (2,7; 21,6)
0,0007
 0,97 (0,91; 1,04)
1,21 (1,17; 1,35)
20,5 (12,0; 24,3)
0,0002
 0,06
 ХСЛПВЩ, ммоль/л
Вихідна величина
Через 3 міс.
Динаміка, %
р(в-3)
 4,27 (3,32; 4,98)
2,68 (2,18; 3,33)
-44,4 (-68,6; -31,8)
0,0004
 4,35 (3,32; 4,88)
2,78 (2,39; 3,06)
-42,1 (-88,1; -14,0)
0,0007
 0,77
 Примітки:
Умовні позначення: ХС – холестерин, ТГ – тригліцериди, ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності, ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності, ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності.
р(в-3) – вірогідність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 міс., розрахована за критерієм Вілкоксона.
р – вірогідність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.

У  всіх хворих на ГХ з ІР під впливом гіполіпідемічної терапії аторвастатином відзначалось достовірне покращення усіх досліджуваних нами показників ліпідограми через 3 міс. лікування. Проте, у групі хворих, в схему лікування котрих додатково було залучено L-аргінін, відзначалась істотно більше зниження рівня тригліцеридів (р=0,028).
У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю 33 пацієнтів з гіперхолестеринемією, проведеному F. Schulze et al., застосування 1,5 г L-аргініну з симвастатином у дозі 20 мг/добу зумовило значне зниження рівня тригліцеридів у порівнянні з групою, які отримували тільки симвастатин [42].
Виявлена динаміка збільшення ЕЗВД, зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів при додатковому залученні у схему комбінованого антигіпертензивного та гіполіпідемічного лікування L-аргініну, що є субстратом для NО-синтази, може свідчити підтвердженням того, що ендотеліальна дисфункція є ”наріжним каменем” не лише прогресування АГ, але і розвитку метаболічних зсувів, що її супроводжують.
Слід відмітити, що під час лікування хворих препаратами Тівортін та Тівортін аспартат побічні ефекти, а саме легкі диспепсичні розлади виникли лише у одного (із 19 !) пацієнтів, були маловираженими та не потребували відміни препарату, що вказує на хорошу переносимість даних препаратів.

  Висновки

  1. Поєднання комбінованої антигіпертензивної терапії лізиноприлом та амлодипіном і гіполіпідемічної терапії аторвастатином та поетапного введення L-аргініну внутрішньовенно-пероральним шляхом (Тівортін® та Тівортін® аспартат, ”Юрія-Фарм”) у лікуванні пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутньою інсулінорезистентністю сприяло покращенню ендотеліальної функції судин, а саме статистично значимому збільшенню ендотелійзалежної вазодилатації, у порівнянні з групою хворих у схему лікування яких входив лише лізиноприл, амлодипін та аторвастатин.
  2. При лікуванні препаратами L-аргініну протягом трьох місяців відзначалось істотне зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів, у порівнянні з групою пацієнтів, котрі отримували лікування за базовою схемою, що свідчить про покращення вуглеводного та ліпідного обміну під впливом препаратів Тівортін® та Тівортін® аспартат.

Результати клінічного дослідження дають можливість рекомендувати поетапне введення L-аргініну внутрішньовенно-пероральним шляхом (препарати Тівортін® та Тівортін® аспартат, ”Юрія-Фарм”) у комплексному лікуванні пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутньою інсулінорезистентністю.

Література  в редакції

  Опубліковано в: CONSILIUM MEDICUM UKRAINA. №5 2011

Останні публікації:

Кардіопротекторний ефект донатора оксиду азоту в пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Резюме: Останнє десятиліття ознаменувалося інтенсивним розвитком фундаментальних та клінічних досліджень щодо ролі судинного ендотелію в ґенезі серцево-судинних захворювань (ССЗ). Сьогодні увага дослідників прикута до вивчення ролі дисфункції ендотелію (ДЕ) в патогенезі ССЗ, а також до пошуку способів її ефективної корекції. В статті наводяться дані міжнародних і українських публікацій щодо можливого кардіопротекторного ефекту донатора оксиду азоту […]

ЗДОРОВ’Я НЕФРОНА — ЗАПОРУКА СТАБІЛЬНОГО АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ

Хронічна хвороба нирок (ХХН) є однією з найбільш поширених проблем у системі охорони здоров’я з тяжкими соціальними й економічними наслідками. Ця гетерогенна група захворювань об’єднує будь-які порушення нормальної структури й функції нирок з подальшим виникненням ниркових і позаниркових розладів, що мають несприятливий вплив на більшість систем організму. Важливою проблемою в усьому світі на сьогодні є […]