Вагітність та системний червоний вовчак: перинатальні аспекти, діагностичні та лікувальні алгоритми

Автор: Ю.В. Давидова, д.м.н., А.Ю. Ліманська, Є.В. Шевчук, Л.П. Бутенко
ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України», м. Київ
Опубліковано: «Медичнa газетa «Здоров’я України» № 3 (15) • Жовтень 2014 р.

Вагітність та системний червоний вовчак: перинатальні аспекти, діагностичні та лікувальні алгоритми

Системний червоний вовчак (СЧВ) є хронічним мультисистемним аутоімунним захворюванням, яке зустрічається переважно у жінок дітородного віку. Ризик ускладнень і несприятливих результатів для плода і новонародженого у вагітних із СЧВ є високим.

   Слід зазначити, що вагітність може призвести до спалаху активності захворювання, що потребуватиме проведення імуносупресивної терапії. За останні 40 років значно розширилися діагностичні та лікувальні технології ведення вагітних із СЧВ, що обумовило можливість реалізації у певної когорти таких жінок їх репродуктивної функції.

 

Критерії встановлення діагнозу СЧВ (Eleven criteria, American College of Rheumatology's)

1. Висип: метеликоподібний висип по щоках і носі.
2. Дискоїдні варіанти висипу на шкірі.
3. Світлочутливість: шкірний висип в результаті незвичайної реакції на сонячне світло.
4. Ротові або носові виразки.
5. Артрит (неерозивний) у двох або більше суглобах, набряк, наявність випоту.
6. Серцево-судинна та респіраторна система: запалення слизової навколо серця (перикардит) та/або легень (плеврит).
7. Неврологічні розлади: судоми та/або психоз.
8. Ниркові розлади: протеїнурія, наявність клітинних циліндрів у сечі.
9. Гематологічні розлади: гемолітична анемія, низький вміст білих кров'яних тілець, низький рівень тромбоцитів.
10. Імунологічні розлади: антитіла до двохланцюгової ДНК, антитіла до Sm або антитіла до кардіоліпіну.
11. Антинуклеарні антитіла (АНА): позитивний тест при відсутності застосування ліків, які можуть спричиняти їх появу.

Вагітність та СЧВ

1. Усі вагітні з СЧВ належать до групи високого перинатального ризику, оцінка динамічного ризику може лише збільшуватися з прогресуванням вагітності.
2. Перинатальний менеджмент таких вагітних здійснюється мультидисциплінарною командою в складі: акушер-гінеколог із досвідом роботи щодо  клініки екстрагенітальної патології, ревматолог, терапевт із досвідом роботи щодо клініки екстрагенітальної патології, неонатолог, спеціаліст відділення медицини плода.
3. Перинатальний менеджмент активно-очікувальний: здійснюється оцінка діагностичних критеріїв та лікування в таких напрямах: наявність вісцеритів (ендоміокардити, плеврити, нефрити), гіпертензивні ускладнення, тромбофілічні прояви, моніторинг функції нирок.
4. Фертильність у жінок із СЧВ не страждає, за винятком тих, хто отримує хіміотерапію циклофосфамідом.
5. Преконцепціонне консультування: проводиться ревматологом, акушером-гінекологом із досвідом роботи в клініці екстрагенітальної патології.
6. Критерії позитивного рішення про планування вагітності: перебування у ремісії не менш ніж 6 (12) міс на момент візиту, відсутність даних про значне ураження нирок або центральної нервової системи (ЦНС). Імуносупресорні препарати мають бути зменшені в дозі або відмінені.
7. Якщо немає ознак активації перебігу захворювання, потрібно знизити ризик прийому медикаментів базової терапії в першому триместрі вагітності. У випадку необхідності проводити імуносупресивну терапію під час гестації, режим їх призначення має створювати мінімальний ризик для плода.

Преконцепційне консультування (критерії позитивного рішення при плануванні вагітності)

1. Доза преднізолону становить не більш, ніж 10 мг/добу.
2. Імуносупресорний препарат відмінено більше ніж 6 міс тому.
3. Ремісія захворювання 6-12 міс.
4. Ретельне обговорення можливих ризиків та ускладнень індивідуально з кожною пацієнткою з СЧВ, яка планує вагітність (табл. 1).
5. Припинення застосування цитостатиків за місяць до настання вагітності.

Антифосфоліпідні антитіла та антифосфоліпідний синдром

   Діагноз антифосфоліпідного синдрому (АФС) визначається відповідно до критеріїв Сіднейської класифікації, розроблених за угодою експертів у 2006 р., які представляють оновлену версію критеріїв Саппоро для АФС (1999). Використовується оцінка вмісту індивідуальних антифосфоліпідних антитіл: IgG і IgM ізотипів до антикардіоліпінових АТ та АТ до β2-глікопротеїну 1, які класифікуються як позитивні, якщо перевищують 99-й процентиль у двох або більше випадках з різницею в часі 12 тиж один від одного до або під час вагітності. Слід зазначити, що у жінок з СЧВ та вторинним АФС мають місце значні перинатальні ускладнення (табл. 2).

Таблица  1

Вагітність та СЧВ: ризики для перебігу основного захворювання та вплив на перебіг гестації

Ризики СЧВ для перебігу вагітності Ризики настання вагітності для перебігу СЧВ

Репродуктивні втрати (невиношування, антенатальна загибель плода) Передчасні пологи (необхідність дострокового розродження) Прееклампсія/еклампсія Неонатальний СЧВ ВСБ* у плода

Спалахи СЧВ Прогресування ураження нирок (люпус-нефрит) Гіпертензивні ускладнення Тромбоемболічні ускладнення

Примечание: * ВСБ – вроджений серцевий блок

 

Таблица  2

Негативні перинатальні наслідки вагітності при СЧВ та АФС

Ускладнення Визначення

Спонтанний викидень

Втрата вагітності <20 тиж гестації

Звичне невиношування ≥3 спонтанних викиднів
Антенатальна загибель плода Загибель плода ≥20 тиж гестації
Низька маса тіла для гестаційного віку Вага при народженні <1 перцентиля
Низька маса тіла Вага при народженні <2500 г
Дуже мала маса тіла Вага при народженні <1500 г
Передчасні пологи Гестаційний вік <37 тиж

 

СЧВ та гіпертензивні ускладнення вагітності Вважається значним діагностичним викликом диференціювати прояви СЧВ при вагітності від ефектів, пов'язаних із вагітністю, та власне гіпертензивних ускладнень вагітності. Прееклампсія/еклампсія та СЧВ можуть проявлятися набряками, тромбоцитопенією, анемією, гіпертензією, протеїнурією, ураженням нирок, гематурією. Активна фаза СЧВ при гестації проявляється такими симптомами: вилична висипка з піднятими та лускатими ділянками (а не лише почервоніння); гарячі та болючі суглоби; тромбоцитопенія, пов'язана з наявністю антитромбоцитарних антитіл; набряки супроводжуються рівнем протеїнурії нефротичної стадії, низьким рівнем сироваткового альбуміну; наявність гематурії. У таких випадках та при гіпертензивних ускладненнях під час вагітності рекомендується проведення терапії СЧВ, що сприяє захисту матері та плода та сприятливим перинатальним наслідкам.

   Гіпертонічні ускладнення у вагітних з СЧВ відбуваються в 10-20% випадків, зокрема, у жінок з люпус-нефритом. У пацієнток із СЧВ та гіпертензією, яка виникла до вагітності, частота таких ускладнень під час вагітності збільшується до 28%. Частота та тяжкість перебігу HELLP синдрому при СЧВ  корелює з рівнем антифосфолiпiдних антитiл та вираженістю тромбоцитопенії. Слід зазначити, що у вагітних із СЧВ та гіпертензивними ускладненнями вагітності значно зростає ризик затримки внутрiшньоутробного розвитку, антенатальної загибелі плода, передчасних пологів та дострокового розродження.

Динамічна оцінка активації перебігу СЧВ На особливу увагу заслуговує необхідність проводити динамічну оцінку активації перебігу СЧВ у період гестації для своєчасного визначення характеру терапії та прогнозування можливих перинатальних ускладнень. Для цього використовується шкала оцінки  активності перебігу СЧВ (SLEDAI) (табл. 3).

Таблица  3

Шкала оцінки активності перебігу СЧВ (SLEDAI)

Бали Прояв Визначення
8

Судоми

Недавній старт, виключити метаболічні, інфекційні та  медикаментозні причини

8 Психоз Зміни можливості нормально функціонувати внаслідок тяжких порушень сприйняття реальності. Галюцинації, некогерентність, алогічність  мислення, кататонічна поведінка. Виключити уремію та медикаментозні причини
8 Органічне ураження ЦНС Зміни ментальних функцій із порушенням орієнтації, пам'яті, флуктуація  клінічних проявів. Зниження зосередженості, некогерентність мовлення,  інсомнія, підвищена психомоторна активність. Виключити метаболічні,  інфекційні та медикаментозні причини
8 Порушення зору Зміни сітківки, крововиливи в сітківку, неврит зорового  нерву. Виключити метаболічні, інфекційні та медикаментозні причини
8 Порушення черепних нервів Новий старт сенсорних або моторних нефропатій, включаючи краніальні нерви
8 Головний біль Тяжкий головний біль, не знижується після застосування  наркотичних аналгетиків
8 Серцево-судинна система Новий старт порушень серцево-судинної системи. Виключити атеросклероз
8 Васкуліт Виразкові зміни шкіри, вузли на сухожиллях пальців, дані  ангіограм
4 Артрит Задіяність 2 та більш суглобів, біль, запалення
4 Міозит Біль, слабкість у проксимальних м'язах, підвищення КФК або  зміни  на електроміограмах, дані біопсії
4 Зліпки сечовивідних шляхів Зернисті або еритроцитарні
4 Гематурія >5 еритроцитів у полі зору. Виключити наявність каменів,  інфекційний процес
4 Протеїнурія >0,5 г/24 год. Новий старт або нещодавне підвищення на  більш  ніж 0,5 г/24 год
4 Піурія >5 лейкоцитів у полі зору. Виключити інфекційний процес
2 Висип Поява висипу
2 Алопеція Поява уражень волосся
2 Виразки слизових Поява ротових або носових виразкових уражень
2 Плеврит Біль, випіт, потовщення плеври
2 Перикардит Біль, випіт, підтвердження ЕКГ
2 Зниження комплементу Зниження CH50, C3 або C4 нижче нижньої межі для цієї лабораторії
2 Підвищене зв'язування ДНК >25% зв'язування за тестом Фарра
1 Лихоманка >38°C. Виключити інфекційний процес
1 Тромбоцитопенія <100×109/л тромбоцитів
1 Лейкопенія <3×109/л лейкоцитів, виключити вплив медикаментів

Перинатальний менеджмент жінок із СЧВ У першому триместрі є необхідним запровадження початкового набору лабораторних та діагностичних тестів для оцінки активності захворювання (табл. 4). Доцільними є виявлення інтерстиціального захворювання легенів та оцінка стану респіраторної системи, виявлення субклінічного захворювання клапанів серця і легеневої гіпертензії, тому що існує достатньо доказів про їх «німий» перебіг до настання вагітності. Для виявлення ВСБ необхідним є якомога раніше у матерів з анти-Ro/SSA і анти-La/SSB антитілами провести фетальну УЗД на 16-му тижні вагітності, а потім кожні 1-2 тиж, залежно від отриманих результатів. Враховуючи високий ризик розвитку ускладнень, пов'язаних із АФС, доцільним є ввести в стандарт медичної допомоги жінкам із СЧВ оцінку тромбофілічних станів, яка виконується в першому триместрі.

   Щомісячні відвідування включають клінічну оцінку активності СЧВ у матері, моніторинг артеріальної гіпертензії, ризик ускладнень вагітності та лабораторних тестів. Якщо встановлюються тромбофілічні ускладнення, призначається аспірин щодня аж до пологів для запобігання тромбозу. У випадках необхідності призначаються нефракціонований гепарин (НФГ) або  низькомолекулярний гепарин (НМГ) із лабораторним контролем ефективності. Строгий контроль артеріального тиску є необхідним протягом усієї вагітності, щоб оптимізувати розвиток плода.

   Спосіб та термін розродження базується на ретельному обстеженні матері та плода. Бажаним є розродження після 32-го тижня вагітності, обирається такий спосіб ведення пологів, який  сприятиме найменшій травматизації матері та плода, зокрема, при проведенні терапії антикоагулянтами, або якщо у плода є підозра на ВСБ або дистрес.

   Основні положення щодо перинатального менеджменту жінок з СЧВ наведено в таблиці 4.

Таблица  4

Перинатальний менеджмент жінок із СЧВ

Місяць Лабораторні дослідження Моніторинг вагітної Моніторинг плода

І триместр

Розгорнутий аналіз крові Азот сечовини Креатинін АСТ, АЛТ, ЛФ, тимолова проба. Білірубін Глюкоза Альбумін Співвідношення протеїн сечі/креатинін C3, C4, CH50 Анти-ds-ДНК антитіла Антикардіоліпінові антитіла Люпус-антикоагулянт Анти-Ro/SSA антитіла Анти-La/SSB антитіла Протеїн S активність Розширений тромбофілiчний профіль

Оцінка функції легенів ЕхоКГ Оцінка активності захворювання Моніторинг артеріального тиску та функції нирок

І скринінг
16 тиж УЗД плода
Щомісячно

Розгорнутий аналіз крові Глюкоза Альбумін Співвідношення протеїн сечі/креатинін C3, C4, CH50 Анти-ds-ДНК антитіла Антикардіоліпінові антитіла Люпус-антикоагулянт Анти-Ro/SSA антитіла Анти-La/SSB антитіла Протеїн S активність (тести системи коагуляції) в разі потреби в додатковому дослідженні, або якщо раніше останні не проводились

Оцінка активності захворювання Моніторинг артеріального тиску та функції нирок

Фетальна УЗД кожні 1-2 тиж після 16-го тижня гестації

Лікування СЧВ у вагітних Важливого значення при лікуванні СЧВ у вагітних набуває використання глюкокортикоїдів для терапії СЧВ.

   Глюкокортикоїди залишаються найбільш ефективними та швидкодіючими протизапальними препаратами з вираженою імуносупресивною активністю. З метою лікування використовують лише синтетичні молекули, які мають виражену протизапальну та  імуносупресивну дію при відносно слабкій мінералокортикоїдній активності.

   Серед більшості глюкокортикоїдів метилпреднізолон має менше побічних дій та широко використовується у вагітних.

   Значні відмінності в терапевтичній ефективності препаратів корелюють із періодом їх напіврозпаду. Метилпреднізолон належить до препаратів середньої тривалості дії із періодом напіввиведення 12-36 год.

   Як відомо, існують два механізми дії глюкокортикоїдів – геномний і негеномний. Геномний механізм здійснюється завдяки зв'язуванню специфічних цитоплазматичних рецепторів, спостерігається при будь-якій терапевтичній  дозі і проявляється не раніше, ніж через 30 хв. У результаті скорочується кількість протизапальних ферментів колагенази, еластази, активатора плазміногена, блокується синтез циклооксигенази-2, зменшується продукція простагландинів, тромбоксану, лейкотриєнів та кисневих радикалів, інгібується  транскрипція генів протизапальних цитокінів.

   Негеномні механізми є результатом прямої фізико-хімічної взаємодії глюкокортикоїдів із біологічними мембранами, виявляються у разі призначення більш високих доз через декілька секунд або хвилин. У результаті – стабілізація клітинних мембран, зниження проникності капілярного ендотелію, захист клітин від цитотоксичної дії.

   Сила негеномних ефектів метилпреднізолону вища більше ніж у 3 рази в порівнянні з іншими глюкокортикоїдами.

   Показанням для призначення гормонотерапії у хворих на СЧВ є дебют хвороби, активність процесу різного  ступеня вираженості при гострому або хронічному перебігу захворювання.

   Вагітним із гострим перебігом захворювання при II-III ступені активності призначають метилпреднізолон у дозі 30-50 мг/добу. Підбираючи дозу, слід враховувати також характер органних уражень: активність поліартриту стримується малими та середніми дозами гормонів (2030 мг), у той час як наявність нефротичного синдрому та уражень центральної системи потребує  високих доз метилпреднізолону (50 мг і вище). Після спадання активності дозу поступово знижують та переходять на підтримуючу терапію малими дозами (10-20 мг). Дозу метилпреднізолону у вагітних знижують на 2,5 мг на тиждень.

   Протипоказаннями до використання метилпреднізолону є виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки, виражена гіперкоагуляція або реактивно активований фібриноліз, неконтрольована артеріальна гіпертензія,  виражене пригнічення імунної системи будь-якого ґенезу, активний інфекційний процес в організмі. У разі крайньої необхідності в гормонотерапії за наявності вище вказаних протипоказань призначати гормони треба обережно.

   Люпус-нефрит – одне з важких проявів СЧВ з ураженням здебільшого клубочкової системи нирок. Чим вищою є активність ураження нирок, тим більшою  повинна бути доза гормонів (від 0,5 мг/кг до 10 мг/кг у вигляді пульстерапії).

   При вираженій активності люпуснефриту проводять лікування метилпреднізолоном у дозі 40 мг/добу і вище. Дози гормонів >1-1,5 мг/кг слід вводити парентерально.

   У разі необхідності у вагітних використовують пульс-терапію метилпреднізолоном у дозі 5001000 мг/добу  упродовж 3 днів. Це дозволяє швидко покращити функцію нирок із нещодавно виявленою нирковою недостатністю, яка зумовлена активністю СЧВ, знижує рівень протеїнурії в тих випадках, коли пероральне використання гормонів є неефективним.

   Завдяки метилпреднізолону в пульс-терапії стає можливим досягти зниження фагоцитарної активності  ретикулоендотеліальної системи та зменшення появи нейрогенних імунних комплексів, зниження проникливості гломерулярної базальної мембрани, зменшення активності системи комплементу; зниження активності фосфоліпази продукції лейкотрієнів, тромбоксана;  локально стимулювати активність колагенази та проліферацію фібробластів.

   Існують деякі розбіжності в лікуванні хворих на СЧВ залежно від активності процесу.

   І ступінь активності – метилпреднізолон 1025 мг/добу з метою пригнічення активності та аутоімунного процесу. У разі вираженості симптомів поліартриту рекомендовано призначати нестероїдні протизапальні препарати, а  саме ібупрофен 200 мг двічі на добу.

   ІІ ступінь активності – метилпреднізолон 25-50 мг/добу, ібупрофен 200-400 мг двічі на добу.

   ІІІ ступінь активності – метилпреднізолон у високих дозах (понад 50 мг/добу), або в разі необхідності проведення пульс-терапії. Продовження терапії нестероїдними протизапальними засобами за необхідності.  Особливої уваги слід приділяти лікуванню люпус-нефриту (щодо гормональної терапії сказано вище), за необхідності – спазмолітичні (но-шпа, платифілін), дезінтоксикаційна терапія (внутрішньовенне введення реосорбілакту, розчинів глюкози з вітамінами), канефрон тощо.

   У разі необхідності, за умови високого ступеня активності та толерантності до вище вказаного лікування, можливе призначення імуносупресивних препаратів та цитостатиків. Дози слід ретельно обговорювати з урахуванням, з  одного боку, стану матері та з іншого – потенцiйної ембріо/фетотоксичної дії.

   Гіпертензивний синдром за наявності СЧВ у вагітних слід лікувати з урахуванням ембріо/фетотоксичної дії препаратів.

   Протипоказано призначати лікарські засоби групи інгібіторів АПФ. Так, найчастіше починають гіпотензивну  терапію з антагоністів кальцію (ніфедипін, амлодипін тощо) 5-10 мг/добу та селективних β-адреноблокаторів (бісопролол) 5-10 мг/добу.

   Згідно з останніми європейськими та українськими рекомендаціями кардіологів, сучасна гіпотензивна терапія не є ефективною в якості монотерапії, тобто вище вказані препарати потрібно комбінувати. У разі неефективності останніх амлодипін можливо замінити на більш дієвий нiфедипiн ретард (40 мг 2-3 рази на добу). При злоякісній артеріальній гіпертензії можна до терапії додати моксонiдин – 0,2-0,4 мг/добу. За необхідності (у разі наявності набряків, для посилення дії  гіпотензивних препаратів та підвищення чутливості рецепторів до їх дії) призначають  сечогінні (фуросемід, гідрохлортіазид).

   В останні роки в якості додаткових призначень до базової терапії рекомендовано призначати аргініну гідрохлорид (Тівортін). Гіпотензивний ефект Тівортіну зумовлюється властивостями аргініну як донора оксиду азоту підсилювати ендотелійзалежну вазодилатацію. Кардіопротекторний ефект  препарату обумовлений здатністю аргініну активувати процеси енергозабезпечення та обміну білків у міокарді, стимулювати синтез амінокислот, аміносахарів та нуклеотидів. Крім того, аргінін активує ферментативний процес циклу Кребса, стимулює утилізацію жирних кислот та глюкози клітинами. Відомо, що у хворих на СЧВ відбуваються певні порушення в імунній системі та системі гемостазу. Тівортін через нормалізацію функції ендотелію сприяє покращенню циркуляції крові, модуляції лейкоцитарної, тромбоцитарної адгезії та трансміграції лейкоцитів, також бере участь у судинному ремоделюванні та підтримці судинного тонусу за рахунок вазоконстрикції і вазодилатації. Всі вище вказані дії Тівортіну вкрай необхідні як для лікування артеріальної гіпертензії, так і для нормалізації функціонування інших систем організму вагітної, хворої на СЧВ. Аргініну гідрохлорид призначають спочатку у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій – 4,2% по 100-200 мл протягом 5 днів з наступним вживанням перорального розчину по 10-20 мл 3-4 рази на добу протягом 3-4-6 тиж. У разі наявності АФС, який згідно сучасним дослідженням у багатьох випадках супроводжує аутоімунні хвороби, рекомендовано призначати низькі дози аспірину або гепарину.

   При неактивній фазі СЧВ показано продовжувати підтримуючу терапію метилпреднізолону 5-10 мг/добу по можливості до повної відміни під контролем загального стану пацієнтки, лабораторних і імунологічних показників.

Останні публікації:

ТІВОРТІН АСПАРТАТ: НОВИЙ БЕЗПЕЧНИЙ І ЕФЕКТИВНИЙ НЕЗАБОРОНЕНИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ СТИМУЛЯЦІЇ ПРАЦЕЗДАТНОСТІ СПОРТСМЕНІВ

У статті представлені дані, що свідчать про високий профіль безпеки та ефективність курсового застосування препарату на основі L-аргініну ‒ тівортін аспартату ‒ у представників різних видів спорту на спеціально-підготовчому етапі підготовчого періоду.

Покращення репродуктивних результатів: можливості L-аргініну

У вигляді інфографіки представлена роль L-аргініну у репродукції людини.