Застосування донатора оксида азота Tівортіна та енергопротектора цитофлавіна в комплексній терапії загрози переривання вагітності

Автор: Воробйова І.І., Живецька-Денисова А.А., ТкаченкоВ.Б., Шамаєва О.В., Обухова Г.Ю.
ДУ “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”, м. Київ
Опубліковано: ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №8 (64)/2011

Застосування донатора оксида азота Tівортіна та енергопротектора цитофлавіна в комплексній терапії загрози переривання вагітності

    Резюме
  Шляхом клініко-статистичного аналізу на підставі дослідження частоти розвитку передчасних пологів, оцінювання стану новонароджених проведена порівняльна оцінка ефективності двох методик лікування загрози переривання вагітності - традиційної та рекомендованої (з застосуванням донатора оксида азота та енергопротектора).

  Ключові слова: передчасні пологи, терапія невиношування вагітності, циклічні нуклеотиди (цАМФ - циклічний аденозин-3’,5’-монофосфат і цГМФ - циклічний гуанозин-3’,5’-монофосфат), оксид азоту (NO), цитофлавін, Tівортін, стан новонароджених.

  Вибір напрямку дослідження.
  Проблема невиношування вагітності звертає на себе увагу акушерів-гінекологів як така, що далека від свого вирішення. Відповідно до рекомендацій ВООЗ, з 2007 року Україна перейшла на нові критерії реєстрації перинатального періоду. Відтоді, передчасними рахуються пологи з 22 до 37 тижнів вагітності. Частота передчасних пологів в Україні з урахуванням нових критеріїв складає від 12% до 46% [1]. Підходи до лікування загрози переривання вагітності продовжують залишатись дискусійними, що пов’язано з недостатністю наших знань етіології та патогенезу передчасного переривання вагітності.
  Новим етапом у розумінні патогенезу невиношування вагітності стало вивчення ролі рецепторів в реалізації біологічного ефекту гормонів на рівні клітин. Циклічні нуклеотиди (цАМФ - циклічний аденозин-3’,5’-монофосфат і цГМФ - циклічний гуанозин-3’,5’-монофосфат) являють собою універсальні клітинні регулятори, які опосередковують нервові і гормональні впливи на організм, забезпечують здійснення специфічних клітинних функцій.
  Відомо [2], що при впродовж фізіологічної вагітності підвищується синтез статевих гормонів, катехоламінів, серотоніну та інших біогенних стимуляторів. Починаючи з 12 тижнів вагітності, ці зміни супроводжуються, поступовим підвищенням вмісту цАМФ в крові, який є медіатором їх впливу на внутріклітинні функціональні структури. Високі показники вмісту цАМФ при вагітності відновлюють необхідний рівень метаболізму в міометрії, що забезпечує плід макроергичними сполуками і пластичним матеріалом, а також блокує скоротливу діяльність матки.
  Динаміка вмісту цГМФ подібна до такої цАМФ, тобто має місце інтенсифікація його синтезу на протязі фізіологічної вагітності. Період активного підвищення вмісту цГМФ в сироватці крові співпадає з періодом активного формування судин плаценти і з підвищенням продукції оксиду азоту, в синтезі якого цГМФ приймає безпосередню участь.
  Доведено [3,4], що зниження вмісту цАМФ в сироватці крові викликає зниження β-адренорецепторного гальмуючого впливу на м’язи матки, а також порушує реалізацію залежних від циклічних нуклеотидів ефектів естрогенів. В умовах гіпоксії на тлі зниження вмісту цАМФ відбувається стимуляції виробки простагландинів Е2, що сприяє посиленню клінічних проявів загрози переривання вагітності. Наші попередні дослідження [3,4] свідчать про інгібіторний вплив прогестерону на активність фосфотидилестерази - іншого регулятора обміну циклічних нуклеотидів. Гальмування активності останнього може призводити до збільшення вмісту цАМФ. Цє дозволяє розглядати прогестеронову недостатність, як один з чинників зменшення цАМФ. Таким чином, зменшення вмісту цАМФ у обстежених жінок з невиношуванням свідчить про розлад механізмів гормональної рецепції на рівні клітин.
  Зниження вмісту цГМФ в крові свідчить про порушення матково-плацентарного кровоплину, розвиток плацентарної недостатності і як наслідок - сприяє розвитку симптомів загрози переривання вагітності. Відомо[3], що цГМФ є провідною мішенню оксиду азоту, основні функції якого реалізуються шляхом підвищення концентрації цГМФ. Зниження виробки цГМФ у жінок зі звичним невиношуванням спричинює рецепторні порушення в реалізації ефектів оксиду азоту.
  Інтенсивність кровообміну між судинами матки і плаценти в значній мірі підтримується оксидом азоту. Основна роль NO пов’язана з вазодилатацією і гальмуванням процесу агрегації і адгезії тромбоцитів. Тим самим, оксид азоту виступає як речовина, яка покращує мікроциркуляцію за рахунок розслаблення гладких м’язів судин і покращення реологічних властивостей крові. Тому ясно, що нестача NO призводить до порушення мікроциркуляції і сприяє розвитку гіпоксичного синдрому і плацентарної недостатності. Дизадаптація механізмів регуляції тонусу міоцитів призводить до підвищення контрактильної активності міометрія. Постійний гіпертонус матки передує розвитку вазоконстрикції матково-плацентарних судин і порушенню мікроциркуляції. В свою чергу, вазоконстрикція судин матково-плацентарного комплексу сприяє пригнобленню продукції NO і виникненню гіпертонусу міометрія. Все це потребує включення донаторів NO до комплексної терапії невиношування вагітності. Нормалізація продукції цАМФ і цГМФ визначає ефективність лікування загрози переривання вагітності.


    Завдання дослідження.
  Шляхом клініко-статистичного аналізу, на підставі дослідження частоти розвитку передчасних пологів, стану новонароджених провести порівняльну оцінку ефективності традиційної та рекомендованої терапії загрози переривання вагітності в плані зниження кількості передчасних пологів та покращення перспектив для немовлят.

    Матеріали та методи.
 Під наглядом з приводу загрози переривання вагітності перебували 864 жінки, переважно у віці 26-35 років, з факторами підвищеного ризику виникнення передчасних пологів, а саме: звичне невиношування в анамнезі, ендокринні розлади та гінекологічні захворювання, пов’язані з гормональною дисфункцією, інфікування, наявність багатоплідної вагітності, що настала завдяки екстракорпоральному заплідненню (ЕКЗ), тощо. Вагітні були розподілені на групи: 1-а група - 579 жінок, які отримали лише традиційну (гормональну та симптоматичну) терапію загрози переривання вагітності; 2-а група - 285 вагітних, які отримували рекомендовану терапію загрози переривання вагітності з урахуванням патогенезу невиношування. За даними гінекологічного, акушерського і соматичного анамнезу жінки 1-ї та 2-ї груп не відрізнялись.
  До складу рекомендованої терапії входили:
  1) - гормональна терапія. Гестагени (2,5% розчин прогестерона та дуфастон) призначали з ранніх термінів і впродовж вагітності. Дозу та тривалість лікування визначали індивідуально. При високих показниках пролактину в сироватці крові, в період 12-36 тижнів вагітності до лікування додавали парлодел. Підвищення рівня тестостерону в сироватці крові або екскреції 17-кетостероїдів із сечею вимагало призначення дексаметазону з 9 до 32 тижнів вагітності [2];
  2) використання донотора оксида азота (NO) тівортіна в поєднанні з енергопротектором цитофлавіном в комплексній терапії невиношування вагітності проводили для нормалізації судинного тонусу, зниження контрактильної активності міометрія, профілактики плацентарної недостатності та дистреса плода (тівортін в об’ємі 100 мл і цитофлавін в об’ємі 10 мл на 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду вводили водночас, внутрішньовенно, крапельно, один раз на добу на протязі 10 днів, починаючи з 12 тижнів вагітності. В разі потреби терапію призначали повторно) [3,4];
  3) симптоматична терапія.
  При розрахунках використаний кутовий критерій перетворення Фішера (φ). Вірогідності (Р) вважали достовірною, якщо Р було менш за 0,05.


    Результати дослідження та їх обговорення.
  У жінок 1-ї групи з невиношуванням вагітності, які отримували традиційну зберігаючу терапію, на протязі II та III триместра спостерігалось зменшення в крові вмісту цАМФ та цГМФ (відносно показників при фізіологічному перебігу вагітності), що залишає передумови для передчасного переривання вагітності. Виходячи з того, що цАМФ є посередником впливу стероїдних гормонів на гормонозалежні органи і безпосередньо приймає участь в біосинтезі прогестерону через ланцюг в реакції холестерин-прогестерон, стає зрозумілим неефективність проведення гормональної терапії на тлі зниження біосинтезу цАМФ. В таких умовах не відбувається відновлення механізмів гормональної рецепції на рівні клітин. Відомо, що прийом гормональних препаратів підвищує згортання крові, порушує функцію печінки. Все це може поглиблювати порушення мікроциркуляції і обміну речовин, які мають місце у жінок зі звичним невиношуванням. Тому, в комплексну терапію таких вагітних слід включати гепатопротектори, антикоагулянти та препарати, які відновлюють обмінні процеси.
  Зміни показників вмісту циклічних нуклеотидів у жінок 2-ї групи під впливом рекомендованої терапії свідчать, що включення в терапію загрози переривання вагітності комплексу - антигіпоксанти, донатор NO, енергопротектор сприяє підвищенню вмісту цАМФ і цГМФ в крові до показників контролю; збільшенню концентрації NO, що викликає вазодилятуючий, протиагрегантний і протитромботичний ефект.
  У вагітних 1-ї групи, які отримували традиційну терапію, концентрація NO в крові в II триместрі була вірогідно нижчою (22,8±0,47 мкмоль/л) в порівнянні з такими у вагітних 2-ї групи (27,35±0,84 мкмоль/л) (Р<0,05). У вагітних 2-ї групи, під впливом лікування загрози переривання вагітності із застосуванням тівортіна та цитофлавіна, відбувалось підвищення рівня NO в крові до рівня здорових вагітних (28,78±0,59 мкмоль/л). Підвищення рівня NO сприяє нормалізації судинного тонусу, зниженню контрактильної активності міометрія та проявів дистресу плода.
  Ускладнення попередніх вагітностей могли створити умови для тривалої персистенції латентної інфекції в порожнині матки та цервікальному каналі з наступним інфікуванням плодового яйця, а наявність гормональних порушень до вагітності в системі гіпоталамус-гипофиз-яєчники могла стати пусковим моментом в розвитку загрози невиношування у обстежених жінок, починаючи з 1-го триместру.
  Найбільш значущими (Р<0,05) ускладненнями вагітності, окрім загрози переривання, були: анемія - у 262 (45,3%) вагітних 1-ї групи і у 57 (20,0%) - 2-ї групи (-25,3%); плацентарна недостатність - у 211 (36,4%) вагітних 1-ї групи і у 70 (24,5%) - 2-ї групи (-11,9%), дистрес плода - у 103 (17,8%) вагітних 1-ї групи і у 38 (13,3%) - 2-ї групи (-4,5%).
  Структура передчасних пологів в залежності від терміна вагітності та отриманої терапії надана в таблиці 1.

Таблиця 1. Структура передчасних пологів в залежності від терміна вагітності та отриманої терапії, (абс.ч., %)

Групи вагітних n Термін вагітності (тжн.)
22 – 27 28 – 33 34 – 36 37-40
1-а 579 7 (1,2%) 12 (2,1%) 27 (4,7%) 533 (92,0%)
2-а 285 3 (1,1%) 4 (1,4%)* 278 (97,5%)*
Різниця     (1,0%) (3,3%) (+5,5%)
Примітка: * – Р<0,05 – вірогідність різниці відносно  показників 1-ї групи.

   Згідно таблиці 1, строкові пологи відбулись у 278 (97,5%) жінок 2-ї групи, що на (+5,5%) більше, ніж у жінок 1-ї групи. Завдяки призначення комплексної зберігаючої терапії у жінок 2-ї групи вдалось повністю позбутися ранніх передчасних пологів; значно знизити кількість пізніх передчасних пологів (-4,3%) (Р<0,05).
  Слід зауважити, що 100 % ранніх передчасних пологів і 56,4% пізніх передчасних пологів розвились на тлі виразної плацентарної недостатності. Під час передчасних пологів загроза або дистрес плода мали місце у 33,3% жінок 1-ї групи і у 28,7% жінок 2-ї групи (-4,6%) (Р<0,05).
  Живими народились 608 дітей в 1-й групі та 297 - в 2-й групі. Мертвонароджених - 6 (55,5%) дітей 1-ї групи, переважно від ранніх передчасних пологів.
  Якісні показники стану новонароджених в ранньому неонатальному періоді у обстежених жінок надані в таблиці 2. Найчастіше, в результаті передчасних пологів діти народжувались в стані асфіксіі тяжкого та помірного ступеня, з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи (переважно мав місце синдром пригнічення) та респіраторним дистрес синдромом 1 типу (таблиця 2).

 Таблиця 2. Якісні показники стану новонароджених у обстежених жінок (абс.ч.,%)

  
Показники стану новонароджених Групи жінок Різниця
1-а n-608 2-а n-297
Асфіксія тяжкого ступеня 21 (3,5%) 4 (1,3%)* (-2,2%)
Асфіксія помірного ступеня 23 (3,8%) 5 (1,7%)* (-2,1%)
Гіпоксично-ішемічне ураження (ГІУ) ЦНС 38 (6,3%) 9 (3,0%)* (-3,3%)
Синдром пригнічення 33 (5,4%) 9 (3,0%)* (-2,4%)
Синдром збудження 5 (0,8%)   (-0,8%)
Пневмонія вроджена, ателектази в легенях 17 (2,8%) 7 (2,4%) (-0,4%)
Внутрішньошлуночковий крововилив (ВШК) 1 го ступеня   7 (1,2%) 1 (0,3 %)* (-0,9%)
ВШК 2-го ступеня 2 (0,3 %) 1 (0,3 %) =
ВШК 3-го ступеня 7 (1,2%) 1 (0,3 %)* (-0,9%)
Субепендімальний крововилив (СЕК)  13 (2,1%) 1 (0,3 %)* (-1,8%)
Респіраторний дистрес синдром (РДС) тип 1 18 (3,0%) 3 (1,0%)* (-2,0%)
ЗВУР 6 (1,0%) 1 (0,3 %) (-0,7%)
Примітка: * – Р<0,05 – вірогідність різниці відносно  показників 1-ї групи.

   В порівнянні з традиційною, застосування рекомендованої терапії загрози переривання вагітності не тільки знижує кількість ускладнення перебігу вагітності, а також сприяє її пролонгації до термінів, при яких життєздатність новонароджених значно вища. Дані таблиці 2 свідчать про те, що діти від жінок 2-ї групи, у яких трапились пізні передчасні пологи, народились в значно кращому стані в порівнянні з недоношеними новонародженими від жінок 1-ї групи.
  А саме: достовірно знизилась частота асфіксій тяжкого і середнього ступеня, гіпоксічно-ішемічного ураження центральної нервової системи, респіраторного дистрес синдромому 1 типу, ВШК та СЕК(Р<0,05).
  В неонатальному періоді померли 4 (44,4%) дитини від ранніх передчасних пологів та 10 (21,7%) дітей від пізніх передчасних пологів у жінок 1-ї групи і 1 (11,1%) недоношена дитина у жінки 2-ї групи. Перинатальна смертність при ранніх передчасних пологах склала1000,0%о (тобто, ні одна дитина не вижила), при пізніх передчасних пологах у жінок 1-ї групи- 23,9%о та у жінок 2-ї групи - 3,4 %о, відповідно.
  Таким чином, нормалізація продукції цАМФ і цГМФ визначає ефективність лікування загрози переривання вагітності.
  Впровадження рекомендованої терапії невиношування вагітності з застосуванням донатора оксида азота та енергопротектора ліквідувало ранні передчасні пологи, зменшило кількість пізніх передчасних пологів; більше вагітностей завершилось строковими пологами. З ростом терміна вагітності при передчасних пологах зростає і шанс на повноцінне життя у новонароджених.


    Висновки.
  Передчасні пологи - це загроза як для вагітної, так і для майбутнього дитини. Вивчення пускових патогенетичних механізмів передчасного переривання вагітності сприяло розробці нових підходів до проведення саме патогенетичної терапії цього ускладнення. Включення донатора NO тівортіна та енергопротектора цитофлавіна до комплексної терапії невиношування вагітності дозволяє пролонгувати вагітність до оптимальних для плода термінів і знизити ризик розвитку перинатальної патології.
  Розроблена терапія загрози переривання вагітності є ефективною і рекомендована до впровадження всім рододопоміжним закладам країни.

  Материалы напечатаны в ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №8 (64)/2011

Останні публікації:

ТІВОРТІН АСПАРТАТ: НОВИЙ БЕЗПЕЧНИЙ І ЕФЕКТИВНИЙ НЕЗАБОРОНЕНИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ СТИМУЛЯЦІЇ ПРАЦЕЗДАТНОСТІ СПОРТСМЕНІВ

У статті представлені дані, що свідчать про високий профіль безпеки та ефективність курсового застосування препарату на основі L-аргініну ‒ тівортін аспартату ‒ у представників різних видів спорту на спеціально-підготовчому етапі підготовчого періоду.

Покращення репродуктивних результатів: можливості L-аргініну

У вигляді інфографіки представлена роль L-аргініну у репродукції людини.