Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции.

Автор: Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская
Национальная медицинская академия им. П.Л. Шупика, кафедра неврологии №1, Киев
Опубліковано: CONSILIUM MEDICUM UKRAINA. №11 2008

Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции.

Резюме. На основании данных отечественной и зарубежной литературы систематизированы сведения об особенностях строения и функциях сосудистого эндотелия. В статье описаны основные причины, последствия и методы коррекции эндотелиальной дисфункции. 
Ключевые слова: эндотелий сосудов, эндотелиальная дисфункция, оксид азота, аргинин, Тивортин.

Modern conception of cerebral vessel endothelium physiology and pathology
Golovchenko Y., Trishchynska M.
P.L. Shupyk Kyiv Medical Academy of Post-graduate education
Abstract: The information about construction and function peculiarities of cerebral vessel endothelium from the native and foreign literature data were summarizing in this article. The principal causes, consequences and therapeutic correction of endothelium dysfunction were described in this entry.
Key words: vessel endothelium, endothelium dysfunction, NO, arginin, Tivortin.

Резюме: На підставі даних вітчизняної та зарубіжної літератури систематизовані відомості про особливості будови і функцій судинного ендотелію головного мозку. В статті описані основні причини, наслідки і методи корекції ендотеліальної дисфункції.
Ключові слова: ендотелій судин, ендотеліальна дисфункція, окис азоту, аргінін, Тівортін.

Стенка кровеносного сосуда, за исключением капилляров, состоит из 3 слоев (рис 1).
Непосредственно с кровью контактирует пласт эндотелиальных клеток, расположенный на внутренней эластической мембране, между которыми находится прослойка рыхлой соединительной ткани. Средняя оболочка включает соединительнотканный матрикс с гладкомышечными клетками и эластическими волокнами, преобладание которых и определяет тип артерии – эластический или мышечный. Наружную оболочку сосудов составляют волокнистая соединительная ткань, сеть кровеносных сосудов (vasa vasorum) и нервные окончания [3].

Рис. 1. Строение кровеносного сосуда 


Эндотелий, по классическому определению, — однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца. Наиболее изученными являются строение и функции эндотелия сосудов. В теле человека среднего веса содержится около около 1,8 кг эндотелиоцитов или один триллион клеток [9].
По современным представлениям, эндотелий — не просто полупроницаемая мембрана обеспечивающая несмачиваемость сосуда, а активный эндокринный орган, самый большой в теле, диффузно рассеянный по всем тканям. Одна из основных функций эндотелия состоит в сбалансированном выделении регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения.
Существует два варианта физиологической секреторной активности эндотелия – базальная или постоянная (синтез NO, простациклина) и стимулированная секреция, т.е. выделение биологически активных веществ при стимуляции или повреждении эндотелия (фактор Виллебранда, активатор тканевого плазминогена, эндотелин-1 и др.) [41].
Все вещества, синтезируемые эндотелиоцитами, можно разделить на [20]:
 


Известно три основных фактора, стимулирующих секреторную активность эндотелия [6,41]:
1.  Изменение скорости кровотока – увеличение напряжения сдвига (например, повышение
   артериального давления);
2.  Циркулирующие и /или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин,
    ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.);
3. Факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин).

В норме, в ответ на стимуляцию, эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки и, в первую очередь NO [21,50].
Оксид азота, как эндотелиальный фактор расслабления, был открыт в 1980 г. Р.Фешготтом и И.Завадски. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Однако в определенных кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид анион, тромбоксан А2) [46].
Существует 2 уровня секреции оксида азота:
1) Базальная секреция - в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов и
   обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови.
2)  Стимулированная секреция - синтез NO усиливается при динамическом напряжении
     мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани, в ответ на выброс в
     кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и др.
Образующиеся в эндотелии вещества находятся в функциональном равновесии с NO как часть системы обратной связи, поддерживающей тонус сосудов в норме.
Механизм действия NO:
NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. Поэтому конечный эффект NO - антиагрегантный, противосвертывающий и вазодилататорный.
Вазопротекторные функции NO заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных медиаторов, блокировании окисления липопротеинов низкой плотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке. Кроме того, NO ингибирует экспрессию провоспалительных генов сосудистой стенки, в частности транскрипционного фактора NFkB.
    Также оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, играет важную роль в процессах обучения и памяти.  
Таким образом, действие NO разнонаправлено:
- Прямое отрицательное инотропное действие.
- Вазодилататорное действие
- Антиатеросклеротическое действие (тормозит клеточную пролиферацию)
- Антитромботическое действие
- Антиадгезивное действие (препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к
  эндотелию;
-Регулирует расслабление стенки кишечника, желудка, эрекцию, дилатацию трахеи, опорожнение мочевого пузыря и некоторые другие висцеральные функции.

В определённых ситуациях (например, острая гипоксия или кровотечение) клетки эндотелия, напротив, становятся "причиной" вазоконстрикции, как за счёт снижения продукции NO, так и вследствие усиленной выработки веществ с вазоконстрикторным эффектом – эндотелина-1 (одного из наиболее мощных вазоконстрикторов эндогенного происхождения).
Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает:
1) стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;
2) сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра – вазоконстрикции.

Таким образом, функции эндотелия складываются как баланс противоположно действующих начал: усиление-ослабление сосудистого тонуса, агрегация-дезагрегация клеток крови, увеличение-уменьшение числа сосудистых клеток. В каждом случае результат определяется концентрацией синтезируемых веществ, между которыми существуют строгая зависимость и равновесие.

При воздействии различных повреждающих факторов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.) способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия. Другими словами эндотелиальная дисфункция это неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ.
Эндотелиальная дисфункция – достаточно многогранный процесс, основным проявлениям которого является следующее [26]:
1.  Нарушение биодоступности NO:
 - снижение синтеза NO
 - уменьшение  на поверхности эндотелиальных клеток количества рецепторов (в частности,
   мускариновых), раздражение которых в норме приводит к образованию NO;
 - усиление деградации NO (разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигнет
   своего места действия)
2. Повышение выработки клетками эндотелия эндотелина-1 и других вазоконстрикторных
   субстанций;
При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы и  становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме:  атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты [41].

Сохранение целостности и физиологической активности эндотелия является основой эндогенной защиты от атеросклеротического повреждения сосудистой стенки (Рис.2).
 


Все выше сказанное свидетельствует о том,  что эндотелиальная дисфункция является одним из патогенетических механизмов развития многих патологических состояний, особое значений среди которых имеет кардио- и цереброваскулярная патология.
Принципы лечения.
Немедикаментозные методы воздействия
В экспериментальных исследованиях было выявлено, что диета с высоким содержанием жира приводит к развитию гипертонии за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода (супероксид анионов), инактивирующих NO [1].
Высокое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах [22]. Физические упражнения вызывают увеличение продукции NO, как у нормотоников, так и у пациентов с АГ [73,74].
 Доказано нарушение вазомоторной активности эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем курения.
Медикаментозная терапия.
Установлено, что положительный эффект на функцию сосудистого эндотелия оказывают полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксидантые витамины, а также L–аргинин.
1.  Донаторы оксида азота.  L–аргинин.
Известно, что оксид азота в организме человека синтезируется из аминокислоты L–аргинина под влиянием ферментов NO-синтаз (NOS).
 Таким образом, эта незаменимая аминокислота является  субстратом для синтеза NO [44].
Установлено, что применение L–аргинина оказывает положительный эффект на функцию сосудистого эндотелия, улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию как у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний, так и у здоровых, без факторов риска.
Как утверждают исследователи, L-аргинин можно применять в комплексной терапии ХСН с целью повышения толерантности к физической нагрузке [6, 17].
Благодаря увеличению выработки NO, L -Аргинин может использоваться для профилактики атеросклероза, улучшения реологических свойств крови, как антиагрегантное средство и для повышения толерантности к физической нагрузке.
Кроме того, L -Аргинин способствует выведению из организма аммиака за счет участия в орнитиновом цикле синтеза мочевины, поэтому может использоваться при сопутствующей патологии печени [21].
  L -Аргинин - один из самых эффективных стимуляторов продукции соматотропного гормона гипофиза (гормона роста), способствует улучшению настроения, делает человека более активным, инициативным и выносливым.  
        В Украине L-аргинин зарегистрирован в виде 4,2% раствора для инфузий (Тивортин). Препарат обеспечивает организм строительным материалом (субстратом) для синтеза NO.
2. Нитрат-содержащие препараты. Компенсируют дефицит эндогенного NO, что позволяет в некоторой мере выравнять дисбаланс между вазоконстрикторами и вазодилататорами, наблюдаемый при эндотелиальной недостаточности [6].
3.    Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
4. Диуретики. Существуют данные, доказывающие, что индапамид помимо диуретического действия оказывать прямое вазодилатирующее влияние за счет своих антиоксидантных свойств. Препарат повышает биодоступность NO, уменьшая его разрушение [6,37].
5.    Ингибиторы рецепторов ангиотензинаII (БРА)
6.    Антитромбоцитарные препараты.
7.     Антагонисты кальция.
8.    Статины.
9.    Эстрогензаместительная терапия у женщин в менопаузе.
Вывод
Эндотелий сосудов является единым органом, регулирующим гемодинамику и перфузию соответственно потребностям каждого органа или ткани.
Основным рычагом влияния эндотелия является выделение ряда биологически активных веществ, и в первую очередь – оксида азота.
От адекватного функционирования эндотелиоцитов зависят тонус сосудов (общее сосудистое сопротивление, артериальное давление), атромбогенность сосудистой стенки, активность тромбоцитов и свертывающей системы крови, воспалительного, оксидантного процесса, а так же структурная сохранность слоев сосудистой стенки и проявления атерогенеза.
Очевидно, что нарушение этих регуляторных влияний приведет к изменениям в органах и системах, которые служат патогенетической основой для многих патологических процессов, таких как церебро- и кардиоваскулярная патология.
Следовательно, уменьшение повреждения, коррекция и поддержание адекватного функционирования эндотелия является одной из наиболее актуальных задач современной терапии сосудистой патологии.

ЛИТЕРАТУРА
1.    Арутюнов Г.П. Статины и острый коронарный синдром. Мы на пороге нового стандарта лечения // Сердце.- 2002.-№1.-С.44-47.
2.    Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний /Квинаприл и эндотелиальная дисфункция.- М., 2001. 86 с
3.    Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. / под ред. Дж.Б. Финдлея, У.Г.Эванза.-М.:Мир, 1990.-424с.
4.    Варакин Ю.Я. Гиполипидемическая терапия в профилактике ишемического инсульта // атмосфера. Нервн. Болезни.-2006.-№3.-2-6.
5.    Вишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция и возраст//Врачебная практика.-2003.-№4.-С.5-10.
6.    Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии.- Харьков, 2006.-92с.
7.    Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с церебральным ишемичсеим инсультом: пол, возраст, тяжесть заболевания, ноые возможности медикаментозной коррекции // Междунар. невр. журнал.- 2007.-№2(12).-С.15-20.
8.    Гипрепродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов / Стокле Ж.К., Мюллер Б.Р., Андранцитохайн Р., Клещев А.// Биохимия.- №63(7).- С.976-983.
9.    Гомазков О.А. Эндотелий – «эндокринное дерево»// природа.-2000.-№5.-С.38-46.
10.    Готто А.М. Развитие концепции дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. // РМЖ.-2006.-№3- С. 14-18.
11.    Григлевски З.У. Участие свободных радикалов в преображении эндотелиального простациклина и оксида азота // Новости медицины и фармации.-1997.-№1-2.-С.2-8.
12.    Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и др.// Клин. лаб. Диагностика.-2001.-№1.-С.50-52.
13.    ДобровольскаяА.В. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1 – ангиотензиновых рецепторов – какие уроки можно из нее извлечь // РМЖ.-2006.-№4.-С.24-26.
14.    Довгалевская П.Я., Фурман Н.В. Стабилизация атеросклеротической бляшки – основа лечения острого коронарного синдрома//Атмосфера. Кардиология.-2004.-№3.- С.6-10.
15.    Завгородняя А.Н., Малахов В.А. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии // Укр. мед. часопис .-2006.-№2(52).-С.32-39.
16.    Карпов Ю.В. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: обоснования нового направления терапии современной кардиологии// РМЖ.-2000.-№5.-С.52-54.
17.    Зебрино Д.Д. Курение: не фактор риска, но эндотелиальный стимул поражения сосудов//Medicus Amicus.-2004.-№6.-С.13.
18.    Зотова И.В., Затейников Д.А. Сидоренко Б.А. Синтез окида азота и развитие атеросклероза // Кардиология.-2002.-34.-С.58-67.
19.    Кучеренко О.Д., Погорелов В.Н., Стоянов С.И. Антиоксиданты и атеросклероз // Экспериментальная и клиническая медицина.-2000.-№1.-С.58-61.
20.    Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы.-Харьков: Форсинг, 2000.-432с.
21.    Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин – оксид азота // Пат. Физиология и эксперимент. Терапия.-1996.-№1.-С.34-39.
22.    Нарушение продукции оксида азота у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод коррекции / Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Покидышев Д.А., Манухина Е.Б.//Кардиология.-2001.-№9.-С.17-21.
23.    Роль гомоцистеина а тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции / Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. // Кардиология.-2001.-33.-С.56-61.
24.    Скворцова В.И. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения // Consilium Medicum.-2005.- Том 7.-№2.-С.5-11.
25.    Смирнов А. А. По материалам XI Международного симпозиума по проблемам атеросклероза, проходившего в Париже с 5 по 9 октября 1997 г //Лечащий Врач.-1998.-№03.-С.10-11.
26.    Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе / Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева Л.Б. и др.// Международ. Невролог. Журнал.-2002.-№3.-С.9-13.
27.    Чугунова Л.А. Инсульт и сахарный диабет типа 2: место статинов в профилактике инсульта // Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета.-2006.-Том 02.-N 2.-С.15-21.
28.    Эффективность комбинации аспирина и дипиридамола длительного высвобождения в профилактике повторного инсульта у пациентов высокого риска / Sacco R.L., Sivenius j., Dinner H.-C. // Здоров`я України.-2006.-№15-16.-С.7-9.
29.    Грицай Н.М. Вільнорадикальні процеси, системна та реґіонарна гемодинаміка у хворих з порушенням кровообігу // Укр.. вісник психоневрології.-1996.-Т.4, Вип. 3(10).-С.116-117.
30.    Ткаченко М.М. Оксид азоту та судинна регуляція // Теоретична медицина.- 1997.-Т.3, №2.-С. 241-254.
31.    Яковлева О.О., Савченко Н.П., Стопінчук О.В. Антиоксидантна корекція ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця // Новости медицины и фармации.-2004.-№4(44).-С.6.
32.    Ambrose J.A., Martinez E.E. A New Paradigm for Plaque Stabilization. Circulation. 2002; 105:2000-2004 8.
33.    Badia XB, Russo P, Attanasio E. A comparative economic analysis of simvastatin versus atorvastatin: results of the Surrogate Marker Cost-Efficacy (SMaC) study. Clinical Therapeutics 1999; 21(10):1788-96.
34.    Boscoboinik D., Szevezyk A., Azxi A. Alpha-tocopherol (vitamin E) regulates vascular smoth muscle cell proliferation and proteinkinase C activity // Arch/ Biochem. Biophys.-1991.- №286.- P. 264-269.
35.    Characteristics of flow-mediated brachial artery vasodilatation in human subjects / Sinoway L.Y. Hendrickson C., Davidson W.R. et al. // Circulat. Res.-1989.- №64.-P.32-42.
36.    Chrysant SG. Possible pathophysiologic mechanisms supporting the superior stroke protection of angiotensin receptor blockers compared to angiotesin-converting enzyme inhibitors: clinical and experimental evidence // J. of human Hypertension.-2005.-Vol.19.-P.923-931.
37.    Constrictor and Dilator Effects of Angoitensin II on Cerebral Arterioes / J.-M. Vincent, Y.W.Kwan, S.L.Chan, J.Atkinson et al. // Stroke.- 2005.-Vol. 36:12.-P. 2691-2695.
38.    Faraci F.M.,Heistad D.D. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels // Physiol. Review. – 1998.- №78(1).-P.53-97.
39.    Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine //Ibid.-1980.- №288.-P.373-376.
40.    Ignarro L.J., Kadawitz P.J. The pharmacological and physiological role of cyclic GMP in vascular smoth muscle relaxation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1985.- №25.-P.171-191.
41.    Inagami T., Naruse M., Hoover R. Endothelium as an endocrine organ // Annu. Rev. Physiol. – 1995.-Vol. 57.-P.171-189.
42.    Loscalzo J. Nitric oxide and vascular disease // The New Engl. J. of Medicine.-1995/- Vol. 25, №4.-P.251-253.
43.    Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium //Clin. Cardiology.-1997.- №20.-P.3-10.
44.    Michael T., Gewaltig M., Kojda G. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential // Cardiovascular research.-2002.-Vol.55.- P.205-260.
45.    Normal ranges fro brachial artery flow mediated dilatation: A noninvasive test of arterial endothelial function / Adams M., Robinson J., Solrensen K.E. et al.// J. Vasc. Invest. -1996.- Vol. 2.- P. 146-150.
46.    Role of Adenosine and Nitric Oxide on the Mechanisms of Action of Dipiridamole / A.Gamboa, R. Abraham, A. Diedrich et al. // Stroke.-2005.-Vol.36.- P.2170-2175.
47.    Selhub J. Homocysteine metabolism // Ann. Rev. Nutr.-1998.- №19.-P.217-246.
48.    Tawakol A., Ornland T., Gerhard M. Et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation function in humans //Circulation.-1997.- №95.- P.1119-1121.
49.    Todd J. Anderson Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans // J. Amer. Coll. Cardiol.-1999.- №34(3).- P.631-638.
50.    Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and aterosclerosis // Eur. Heart J.-1997.- №18 (Suppl. E).- P. 19-29.
51.    W.G. Eisert Dipiridamole // Platelets, Michelson AD (ed.), Academic Press, 2002.-P.803-815.
52.    Shupp M., Under T. Telmisartan: from Lowering blood pressure to end-organ protection //Future Cardiol.-2005.- №1.-P.7-15.
53.    Pleiotropic effects of angiotensin II receptor blocker in hypertensive patients / Koh KK, Ahn JY, Han SH et al.//J. Am. Coll. Cardiol. -2003.-№42(5).-P. 905.

  Материалы напечатаны в CONSILIUM MEDICUM UKRAINA. №11 2008

Останні публікації:

ТІВОРТІН АСПАРТАТ: НОВИЙ БЕЗПЕЧНИЙ І ЕФЕКТИВНИЙ НЕЗАБОРОНЕНИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ СТИМУЛЯЦІЇ ПРАЦЕЗДАТНОСТІ СПОРТСМЕНІВ

У статті представлені дані, що свідчать про високий профіль безпеки та ефективність курсового застосування препарату на основі L-аргініну ‒ тівортін аспартату ‒ у представників різних видів спорту на спеціально-підготовчому етапі підготовчого періоду.

Покращення репродуктивних результатів: можливості L-аргініну

У вигляді інфографіки представлена роль L-аргініну у репродукції людини.