Эффективность перорального применения L-аргинина у пациентов с эндотелиальной дисфункцией

Автор: А.В. Бабушкина
Опубліковано: «Український медичний часопис», 1 (75) – I/II 2010

Эффективность перорального применения L-аргинина у пациентов с эндотелиальной дисфункцией

Актуальность проблемы
Заболевания сердца и сосудов являются основной причиной инвалидности и смертности в ХХІ столетии (Bai Y. et al., 2009).
В патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний (таких как преэклампсия, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), ишемическая болезнь сердца (ИБС), легочная гипертензия) одну из ведущих ролей занимает эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004).
Функциями эндотелия являются поддержание циркуляции и текучести крови, модуляция лейкоцитарной и тромбоцитарной адгезии и трансмиграции лейкоцитов. Эндотелиальный монослой также необходим для функционирования клеток гладкой мускулатуры, сосудистого ремоделирования и поддержания сосудистого тонуса как за счет вазоконстрикции, так и вазодилатации. Сосудистый тонус определяется балансом между вазоконстрикторными и вазодилататорными факторами в окружающей среде эндотелия (Brown A.A., Hu F.B., 2001). Наиболее выраженными сосудорасширяющими свойствами обладает оксид азота (NO), присутствующий во всех эндотелиальных клетках (о физиологической роли NO и механизмах развития ЭД подробно изложено в нашей предыдущей статье — Бабушкина А.В., 2009).
Причинами ЭД являются все основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как курение, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД) (Brown A.A., Hu F.B., 2001). К факторам риска развития ЭД также относятся преклонный возраст, мужской пол, избыточная масса тела, курение, повышенные уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов в крови. При обследовании пациентов с наличием этих факторов риска выявляются нарушения потокзависимой дилатации (flow mediated dilatation — FMD) (Ельский В.Н. и соавт., 2008). В механизме развития ЭД основное значение придается оксидативному стрессу, продукции мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины, ангиотензин II), а также цитокинов и фактора некроза опухоли, подавляющих продукцию NO (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004).
ЭД также выявляется у пациентов без клинически манифестированных сердечно-сосудистых заболеваний, но имеющих факторы риска их развития. Таким образом ЭД, ассоциированная с повышенным риском будущих сердечно-сосудистых событий, имеет прогностическую роль (Brown A.A., Hu F.B., 2001; Gornik H.L., Creager M.A., 2004).

Терапевтический потенциал L-аргинина
Поскольку патологические изменения функции эндотелия являются независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства сердечно-сосудистых заболеваний, эндотелий представляет идеальную мишень для превентивных вмешательств (Brown A.A., Hu F.B., 2001; Bai Y. et al., 2009).
Пример такого терапевтического вмешательства — применение полунезаменимой аминокислоты L-аргинина. В организме человека в циркуляции присутствуют как L- так и D-энантиомеры аргинина, однако только L-аргинин является субстратом для продукции NO (Gornik H.L., Creager M.A., 2004). Превращение L-аргинина в NO играет ключевую роль в поддержании нормального функционировании эндотелия за счет вазодилатации (Bai Y. et al., 2009).
Имеющиеся данные указывают на то, что эффект L–аргинина зависит от его концентрации в плазме крови. При пероральном применении L–аргинин оказывает эффект за счет селективного улучшения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) у пациентов с нарушенной функцией эндотелия, снижает агрегацию тромбоцитов и уменьшает эндотелиальную адгезию моноцитов. При увеличении концентрации L–аргинина в плазме крови, достигающейся при внутривенном или внутриартериальном введении, появляются эффекты, не связанные напрямую с продукцией NO (стимуляция секреции инсулина, соматостатина); высокий уровень L–аргинина в плазме крови ведет к неспецифической вазодилатации (за счет осмотического/рН эффекта) (Böger R.H., 2007).
Таким образом, применение L-аргинина имеет значение в профилактике и терапии сердечно-сосудистых нарушений. Результаты проведенных исследований свидетельствуют об эффективности применения аргинина при таких состояниях, как стенокардия, атеросклероз, ИБС, ХСН, перемежающаяся хромота/заболевания периферических сосудов. Кроме того, пероральное применение аргинина оказывает воздействие на функцию эндотелия у здоровых пожилых людей и курильщиков молодого возраста. (Bai Y. et al., 2009).

Доказательства эффективности при различных патологических состояниях
Гиперхолестеринемия
ЭД является начальным этапом в патогенезе атеросклероза. In vitrо установлено снижение продукции NO в клетках эндотелия при гиперхолестеринемии. Недостаточный синтез NO ведет к свободнорадикальному повреждению мембран  клеток и развитию атеросклероза. Окисление ЛПНП ведет к повышенной экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, способствуя моноцитарной инфильтрации субэндотелия. В свою очередь, адекватный синтез NO ингибирует процессы в ядре атеросклеротического повреждения, включая агрегацию тромбоцитов, адгезию и миграцию моноцитов, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов и вазоконстрикцию (Brown A.A., Hu F.B., 2001; Степанов Ю.М. и соавт., 2004; Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Monograph. L-Arginine, 2005). Проведенное Р. Clarkson и соавторами (1996) проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) у 27 пациентов (возраст 19–40 лет) с гиперхолестеринемией показало улучшение FMD на 3,9% (с 1,7±1,3 до 5,6±3,0%, p<0.001) на фоне приема 21 г/сут L-аргинина в течение 4 нед. Также эффект перорального применения L–аргинина установлен в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 43 пациентов с гиперхолестеринемией (возраст 57±10 лет) — FMD увеличилась с 6,5±3 до 10±5% (р=0,02) (Maxwell A.J. et al., 2000a).
В дополнение к позитивному эффекту на ЭЗВД выявлена польза перорального применения L-аргинина у пациентов с гиперхолестеринемией и в отношении других показателей сосудистой и тромбоцитарной функции. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ у пациентов с гиперхолестеринемией пероральный прием в течение 2 нед 8,4 г/сут L-аргинина привел к снижению реактивности тромбоцитов (с 68,6% до 52,6%). Эффект сохранялся на протяжении 2 нед после окончания терапии (Wolf A. et al., 1997). В проспективном плацебоконтролируемом двойном слепом РКИ применение в течение 2 нед 8,4 г/сут L-аргинина у 20 пациентов (возраст 51±2 года) с гиперхолестеринемией снизило адгезивность моноцитов с 160±11% до 104±5 (Theilmeier G. et al., 1997).

Ишемическая болезнь сердца
У 10 пациентов (возраст 41±2 года) с ИБС применение 21 г/сут L-аргинина в течение 3 дней в проспективном двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом РКИ привело к увеличению FMD с 1,8±0,7% до 4,7±1,1 (p<0,04) и значительному снижению адгезивности моноцитов к эндотелию (с 50±1% до 42±2, p<0,01) (Adams M.R. et al., 1997a). Также в проспективном плацебо-контролируемом РКИ у 13 пациентов с ИБС (диаметр стеноза коронарных сосудов <40%) прием 9 г/сут L-аргинина в течение 6 мес способствовал увеличению коронарного кровотока в ответ на ацетилхолин (149±20% по сравнению с 6±9% в группе плацебо, p<0,05) (Lerman A. et al., 1998). Кроме того, как показали результаты двойного слепого перекрестного РКИ с участием 25 пациентов со стабильной ИБС, прием в течение 3 дней 6 г/сут L-аргинина значительно повысил толерантность к нагрузке, увеличив время выполнения нагрузки с 604±146 до 647±159 с (р<0,03) (Bednarz B. et al., 2000). W.H. Yin и соавторы (2005) в перекрестном РКИ с участием 31 пациентов со стабильной ИБС установили, что пероральный прием в течение 4 нед 10 г/сут L-аргинина существенно увеличил FMD плечевой артерии (на 4,87% от исходного, р<0,0001) и уменьшил окисление ЛПНП (Yin W.H. et al., 2005).

Стенокардия
В двойном слепом РКИ у 22 пациентов со стабильной стенокардией, не имеющих СД, пероральный прием 6 г/сут L-аргинина в течение 3 дней показал выраженное увеличение времени максимальной депрессии сегмента ST при выполнении теста на тредмилле. Отмечалось также выраженное увеличение максимальной нагрузки с 6,4±2 до 7,4±3 МЕТ (р<0,006) (Ceremuzynski L. et al., 1997). В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов со стабильной стенокардией добавление к постоянному приему нитроглицерина 2,8 г/сут L-аргинина привело к увеличению времени безболевой ходьбы (Parker J.O. et al., 2002). Терапия L-аргинином 6,6 г/сут в течение 2 нед совместно с приемом антиоксидантов и комплекса витаминов группы В у пациентов со стенокардией II–III функционального класса (ФК) в двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном РКИ привела к существенному увеличению общего времени выполнения нагрузки на тредмилле (на 16%, тогда как в группе плацебо произошло снижение на 4%, р=0,05), улучшению качества жизни (68±13 баллов по сравнению с 63±21, р=0,04, согласно Сиэттлскому опроснику для стенокардии — Seattle Angina Questionnaire) и увеличению FMD с 5,5±4,5 до 8,0±4,9 (р=0,004) (Maxwell A.J. et al., 2002). В неконтролируемом пилотном исследовании А. Blum и соавторов (1999) применение в течение >3 мес 9 г/сут L-аргинина у мужчин с тяжелой стенокардией (IV ФК) ассоциировалось с выраженным клиническим улучшением у 7 из 10 пациентов. Однако после прекращения терапии у всех пациентов произошел возврат к исходному ФК. У пациентов с выраженным клиническим ответом на применение L-аргинина также отмечалось снижение в сыворотке крови уровня маркеров клеточной адгезии и провоспалительных цитокинов, включая Р-селектин, интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ICAM (intercellular cell adhesion molecule — молекула межклеточной адгезии). У пациентов без клинического ответа на L-аргинин уровень этих маркеров остался неизменным.

Состояние после аортокоронарного шунтирования
В двойном слепом РКИ с участием 32 пациентов после аортокоронарного шунтирования без СД пероральный прием 6,4 г/сут L–аргинина в течение 6 мес снизил уровень ADMA, показателей ЭД и повысил уровень ГМФ, соотношение L–аргинин/ ADMA, индекс чувствительности к инсулину (insulin sensitivity index), уровень адипонектина и снизил уровень ИЛ-6 и МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1 — моноцитарный хемотаксический белок-1) (Lucotti P. et al., 2009).

Кардиальный синдром Х
Проспективное двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое РКИ у 7 пациентов (возраст 51–64 года) с кардиальными синдромом Х показало восстановление FMD на 3,4% при приеме в течение 4 нед 14 г/сут L-аргинина (Bellamy M.F. et al., 1998).

Артериальная гипертензия
В небольшом контролируемом исследовании V. Pezza и соавторов (1998) пациенты с артериальной гипертензией, рефрактерные к эналаприлу и гидрохлоротиазиду, показали благоприятный ответ при добавлении к терапии перорально 6 г/сут L-аргинина (цит. по Monograph. L-Arginine, 2005). Проспективное двойное слепое РКИ установило значительное улучшение FMD (с 1,7±3,4 до 5,9±5,4, р=0,008) у 18 пациентов с эссенциальной гипертензией на фоне приема 6 г/сут L-аргинина (Lekakis J.P. et al., 2002). Первое исследование описания гемодинамических механизмов гипотензивного эффекта L-аргинина проведено в плацебо-контролируемом перекрестном РКИ S.G. West и соавторами (2005) — при применении 12 г/сут L-аргинина у пациентов уменьшился сердечный выброс (на 0,4 л/мин), ДАД (на 1,9 мм рт ст), уровень гомоцистеина в плазме (на 2,0 мкмоль/л), увеличился период напряжения желудочков (на 3,4 мс).
У 13 пациентов с микрососудистой стенокардией и артериальной гипертензией пероральный прием 6 г/сут L-аргинина существенно улучшил класс стенокардии, систолическое артериальное давление (САД) в покое и качество жизни. Увеличился максимальный кровоток в предплечье, соотношение L-аргинин/ADMA (asymmetric dimethylarginine — асимметричный диметиларгинин) и цГМФ (Palloshi A. et al., 2004).

Хроническая сердечная недостаточность
В двойном слепом перекрестном РКИ с участием 17 пациентов (возраст 56±12 лет) с застойной ХСН (NYHA II–III) при пероральном приеме 15 г/сут L-аргинина установлено увеличение суточной экскреции с мочой гуанозин-5-монофосфата (ГМФ) с 0,8±0,5 до 1,4±1,1 мкмоль/сут (р<0,01), клиренса креатинина с 125±42 до 150±43 мл/мин (р<0,05) и снижение уровня эндотелина в плазме крови (с 3,1±0,8 до 2,5±0,6 пг/мл, р<0,05). Относительное увеличение уровня экскреции натрия (47±12% по сравнению с 34±9% группе плацебо, р<0,05) и уровня гломерулярной фильтрации (44±31 и 22±29, р<0,05) также было значительно выше после терапии L-аргинином (Watanabe G. et al., 2000). В двойном слепом перекрестном РКИ с участием 21 пациента со стабильной ХСН (NYHA II–III) отмечено увеличение времени выполнения нагрузки с 70±99 до 99±106 с (р<0,05) при приеме 9 г/сут L-аргинина в течение 1 нед (Bednarz B. et al., 2004).
У 15 пациентов с умеренной и тяжелой ХСН при пероральном приеме 5,6–12,6 г/сут L-аргинина в течение 6 нед в двойном слепом перекрестном РКИ установлено увеличение кровотока в предплечье при выполнении упражнений с 5,1±2,8 до 6,6±3,4 мл/мин•дл (р<0,05). Функциональный статус также значительно улучшился — отмечалось увеличение дистанции, пройденной при выполнении 6-минутного теста (с 390±91 до 422±86 м, р<0,05) и уменьшение количества баллов по опроснику Living With Heart Failure («Жизнь с сердечной недостаточностью») (42±26 по сравнению с 55±28, р<0,05). Также наблюдалось увеличение артериальной податливости (arterial compliance) — с 1,99±0,38 до 2,36±0,30 мл/мм рт. ст (р<0,001) и уменьшение уровня эндотелина в крови с 1,9±1,1 до 1,5±1,1 пмоль/л (р<0,05) (Rector T.S. et al., 1996). В проспективном РКИ у 20 пациентов с тяжелой ХСН прием 8 г/сут L-аргинина в течение 4 нед улучшил ацетилхолинзависимую вазодилатацию лучевой артерии на 8,8±0,9% (Hambrecht R. et al., 2000).

Заболевания периферических сосудов
В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ применение в течение 2 нед 6,6 г/сут L-аргинина у пациентов с перемежающейся хромотой показало увеличение на 66% дистанции безболевой ходьбы, увеличение на 23% максимальной дистанции ходьбы и на 10% качества жизни согласно опроснику Medical Outcome Survey (Maxwell A.J. et al., 2000b). У 80 пациентов с заболеванием периферических артерий и перемежающейся хромотой, принимавших перорально L-аргинин в дозе 3, 6 и 9 г/сут в течение 12 нед установлена тенденция к увеличению скорости ходьбы, большее увеличение дистанции ходьбы отмечалось у пациентов, принимавших L-аргинина в дозе 3 г/сут (Oka R.K. et al., 2005).

Сахарный диабет 2-го типа
СД 2-го типа ассоциируется с такими усиливающими ЭД изменениями, как гипертриглицеридемия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), маленький размер ЛПНП, артериальная гипертензия и гипергликемия (Brown A.A., Hu F.B., 2001). Пероральное применение 9 г/сут L–аргинина в течение 1 мес у пациентов с СД 2-го типа привело к значительному увеличению кровотока в предплечье (на 36%), нормализации исходно сниженного уровня цГМФ, снижению САД на 14% и улучшению чувствительности к инсулину (Piatti P.M. et al., 2001).

Курение
Курение вызывает повреждение эндотелиальной функции за счет снижения синтеза NO и, возможно, повышения его деградации в результате усиления оксидативного стресса. Активность NО-синтаз снижается даже после одной выкуренной сигареты. Доказано нарушение вазомоторной активности эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем. Кроме того, у пациентов с гиперхолестеринемией длительное курение усиливает ЭД за счет увеличения окисления ЛПНП. У курящих также отмечаются более высокие концентрации ICAM-1 и Р-селектина по сравнению с некурящими. Нарушение ЭЗВД, вызванное курением, у начинающих курильщиков может быть обратимым. Назначение L-аргинина способствовало восстановлению нормального функционирования эндотелия коронарных артерий у курильщиков. Кардиоваскулярный риск повышен даже при пассивном курении. Однако в эксперименте показано, что ЭД, вызванная пассивным курением, уменьшалась при применении L-аргинина (Brown A.A., Hu F.B., 2001; Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Степанов Ю.М. и соавт., 2004).
M.R. Adams и соавторы (1997a) установили снижение исходно увеличенной эндотелиальной адгезии моноцитов с( 46,4±4,5 до 35,1±4,0%, р=0,002) наряду со снижением экспрессии ICAM-1 (с 0,31±0,02 до 0,27±0,01, р=0,001) после перорального приема 7 г L–аргинина у 8 курильщиков (возраст 33±5 лет) без других факторов риска коронарных событий. В проведенном G. Siasos и соавторами (2009) плацебо-контролируемом двойном слепом перекрестном РКИ выявлено улучшение эндотелиальной функции и эластических свойств сосудистой стенки, снижение уровня sICAM-1у 12 здоровых молодых курильщиков на фоне перорального приема 21 г/сут L-аргинина.

Старение
Старение ассоциировано с оксидативным стрессом и ЭД. В проспективном двойном слепом РКИ FMD плечевой артерии улучшился до 5,7±1,2% (р<0,0001) при пероральном приеме L-аргинина 16 г/сут в течение 14 дней у 12 здоровых пожилых пациентов (возраст 73,8±2,7 лет) с патологией ЭЗВД. Исходно повышенный по сравнению со здоровыми лицми среднего возраста уровень ADMA (3,9±0,2 мкмоль/л) остался неизменным, однако соотношение L-аргинин/ADMA нормализовалось (Bode-Böger S.M. et al., 2003). Проведенное М. Hurson (1995) исследование показало существенное повышение уровня в сыворотке крови инсулиноподобного фактора роста, снижение уровня общего холестерина со снижением ЛПНП и увеличением соотношения ЛПВП/ЛПНП при приеме 17 г/сут L–аргинина в течение 2 нед у 30 здоровых пожилых участников.

Терапевтический эффект перорального применения L-аргинина.
Результаты метаанализа.

В 2009 г Y. Bai и соавторы в American Journal of Clinical Nutrition представили статью с результатами метаанализа 13 РКИ, выполненного с целью изучения эффекта перорального приема L-аргинина на уровень FMD, (FMD отображает способность плечевой артерии расширяться в ответ на индуцированную ишемией гиперемию и свидетельствует о местной биодоступности NO в условиях физиологической стимуляции (Bai Y. et al., 2009)). Количество участников отдельных исследований составляло 10–36 человек, общее количество — 589. В 4 исследованиях изучался эффект перорального применения L-аргинина при стабильной ИБС, в остальных — у пациентов с ХСН, детей с хронической почечной недостаточностью (ХПН), у здоровых молодых людей, здоровых лиц старше 70 лет, клинически бессимптомных пожилых лиц, пациентов с заболеванием периферических артерий или гиперхолестеринемией. Возраст пациентов составил 12–73,8 лет, доза получаемого L-аргинина — 3–24 г/сут, длительность лечения — от 3 дней до 6 мес. В большинстве исследований L-аргинин назначался 3 раза в день, в 4 — 2 раза в день. В 1 исследовании о частоте приема не сообщалось.
Исследование G.I. Böger и соавторов (2007) было поделено на 2 исследования — эффект приема L-аргинина у пациентов с высоким и низким уровнем ADMA (таблица).

Таблица
Характеристики включенных в метаанализ РКИ (Bai Y. et al., 2009)
Автор исследо-
вания
Год прове-
дения
Доза L-аргинина, г/сут Частота
приема,
раз
в сутки
Длитель-
ность,
дней
Характеристика участников Кол-во
участ-
ников
Возраст
участников,
лет
Дизайн
исследо-
вания*
Исходный
уровень
FMD, %
Clarkson P.
et al.
1995 21 3 28 Пациенты с гипер-
холестеринемией
27 29±53 р, пк, дс, п 2,2±1,4
Adams M.R.
et al.
1995 21 3 3 Здоровые мужчины молодого возраста 12 31±1 р, пк, дс, п 6,5±0,7
Adams M.R.
et al.
1997 21 3 3 Пациенты с ИБС 10 40±2 р, пк, дс, п 1,8±0,7
Hambrecht R.
et al.
2000 8 3 28 Пациенты с ХСН 20 <70 р, пк 6,5±1,0
Blum A.
et al.
2000 9 3 30 Пациенты со стабильной ИБС 30 67±8 р, пк, дс, п 11,9±6,3
Maxwell A.J.
et al.
2002 6 2 14 Пациенты со стабильной ИБС 36 65,9±10 р, пк, дс, п 5,5±4,5
Bennett-Richards K.J.
et al.
2002 2,5–5/м2 3 28 Дети с ХПН 21 12±3 р, пк, дс, п 7,9±2,3
Bode-Böger S.M.
et al.
2003 16 2 14 Здоровые лица 12 73,8±2,7 р, пк, дс, п 2,7±1,2
Abdelhamed A.I.
et al.
2003 3,3 2 14 Пациенты с гипер-
холестеринемией
47 53,5±13,5 р, пк, дс 5,5±3,3
Yin W.H.
et al.
2005 15 3 28 Пациенты со стабильной ИБС 31 58±7 р, пк, п,
открытое
4,2±0,5
Böger G.I.
et al.1
2007 3 2 21 Клинически бессимптомные пациенты пожилого возраста 28 54,5±7,9 р, пк, с, п 9,5±3,2
Böger G.I.
et al.2
2007 3 2 21 Клинически бессимптомные пациенты пожилого возраста 28 59,6±4,2 р, пк, с, п 6,1±0,9
Siasos G.
et al.
2007 6 3 Здоровые курильщики 10 24,3±7,3 р, пк, дс, п 3,1±0,7
Wilson A.M.
et al.
2008 3 3 180 Пациенты с заболеванием периферических артерий 96 73±9 р, пк, с 3,2±0,8
*сокращения дизайна исследования:
р — рандомизированное; пк — плацебо-контролируемое; дс — двойное слепое;
с — одиночное слепое; п — перекрестное.
1группа с высоким уровнем ADMA; 2группа с низким уровнем ADMA; 3m±SD.

Исследование, проведенное А.М. Wilson и соавторами (2008) было единственным, в котором оценивалась эффективность длительного приема L-аргинина. Анализ гетерогенности показал значительное отличие его результатов от результатов кратковременных исследований (χ2=1538,28, І2=99%, р<0,00001).
По результатам метаанализа установлено, что уровень FMD был существенно выше у пациентов, получавших L-аргинин, по сравнению с пациентами группы плацебо (взвешенная разность средних (ВРС — weighted mean difference) составила 1,98%, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,47–3,48, р=0,01). Установлена значительная гетерогенность результатов (χ2=636,06, І2=98%, р<0,0001), авторы метаанализа предположили, что характеристики пациентов и дизайн исследований могут влиять на результаты исследований. Метарегрессионный метод показал, что неоднородность главным образом объяснялась исходным уровнем FMD — установлена негативная корреляция исходных значений FMD к размеру эффекта (effect size) (коэффициент регрессии = –0,55, 95% ДИ=-1,00– -0,1, р=0,016). Иными словами, при увеличении исходных значений FMD эффект приема L-аргинина постепенно уменьшался. Доза L-аргинина и возраст пациентов не являлись модификаторами эффекта.
Проведенный анализ в подгруппах установил существенное увеличение FMD на фоне приема L-аргинина в случае, если исходный уровень FMD был <7% (10 исследований, 365 пациентов, ВРС — 2,65%, 95% ДИ=0,87–4,25, р=0,003), однако эффект отсутствовал, если исходный уровень FMD был >7% (3 исследования, 128 пациентов, ВРС — -0,27%, 95% ДИ=-1,52–0,97, р=0,67). Авторы метаанализа предположили, что пероральный прием L-аргинина устраняет ЭД, но не обладает возможностью дальнейшего улучшения функций эндотелия.
Анализ чувствительности установил отсутствие эффекта возраста участников, дозы L-аргинина и длительности исследования на изменения уровня FMD в результате приема L-аргинина.
Выполненный метаанализ показал, что пероральное применение короткими сроками L-аргинина, по сравнению с плацебо, существенно увеличивает FMD в плечевой артерии, что является показателем улучшения функции эндотелия. Предположение о влиянии исходного уровня FMD на эффект приема L-аргинина представляет пользу в отношении принятия врачом решения о применении L-аргинина у пациентов с различным уровнем функции эндотелия. Кроме того, эти результаты также поддерживают концепцию эффективности приема L-аргинина у определенных целевых групп пациентов.
Для сравнимости результатов авторы метаанализа исключили исследования, в которых эффект воздействия приема L-аргинина на функцию эндотелия оценивался не на основе FMD. В 3 не вошедших в метаанализ исследованиях показано усиление увеличения кровотока, вызванного ацетилхолином. Представляет интерес, что в 1 из этих исследований при приеме L-аргинина показано увеличение кровотока предплечья в ответ на ацетилхолин у пациентов с нарушенной ЭЗВД, в отличие от здоровых участников. Эти данные согласуются с приведенными результатами исследования уровня FMD, предполагающими, что исходный эндотелиальный профиль оказывает влияние на эффект приема L-аргинина. По мнению авторов метаанализа, низкий уровень FMD может являться следствием снижения синтеза NO, восстанавливающимся, соответственно, в результате применения L-аргинина, тогда как пациенты с высоким уровнем FMD уже имеют достаточную активность NO, что объясняет неудачу применения L-аргинина в таких случаях. Более того, L-аргинин может оказывать на эндотелиальную функцию дополнительный позитивный эффект, связанный с увеличением концентрации субстрата. Исследования показывают, что пероральный прием L-аргинина может способствовать усилению секреции инсулина и пролактина, оказывать влияние на иммунную систему и препятствовать окислению ЛПНП. Однако вклад этих изменений в модуляцию индивидуального ответа на пероральную терапию L-аргинином не установлен.

Итоги и перспективы
Таким образом, результаты представленных в данном обзоре исследований и метаанализа свидетельствуют о пользе перорального применения L-аргинина коротким курсом у пациентов с очевидным нарушением функции эндотелия (низкий исходный уровень FMD). Этот позитивный эффект не является дозозависимым в случае применения L-аргинина в дозе 3–24 г/сут. Однако долговременная эффективность и безопасность не определены. В будущем необходима концентрация усилий на высококачественных РКИ с более строгим дизайном и бóльшим периодом наблюдения.

Литература
1. Бабушкина А.В. (2009) L-аргинин с точки зрения доказательной медицины. Укр. мед. часопис, 6(74): 43–48 (http://www.umj.com.ua/archive/74/1552.html, http://www.umj.com.ua/archive/74/pdf/1552_rus.pdf).
2. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. (2004) Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. Фарматека, 6: 62–72.
3. Ельский В.Н., Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Салахова А.М. (2008) Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний. Журн. АМН України, 14(1): 51–62.
4. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. (2004) Аргинин в медицинской практике. Журн. АМН України, 10(1): 340–352.
5. Abdelhamed A.I., Reis S.E., Sane D.C. et al. (2003) No effect of an L-arginine-enriched medical food (HeartBars) on endothelial function and platelet aggregation in subjects with hypercholesterolemia. Am. Heart J., 145(3): E15.
6. Adams M.R., JessupW., Celermajer D.S. (1997b) Cigarette smoking is associated with increased human monocyte adhesion to endothelial cells: reversibility with oral L-arginine but not vitamin C. J. Am. Coll. Cardiol., 29(3): 491–497.
7. Adams M.R., McCredie R., Jessup W. et al. (1997a) Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilatation and reduces monocyte adhesion to endothelial cells in young men with coronary artery disease. Atherosclerosis, 129(2): 261–269.
8. Adams M.R., Forsyth C.J., Jessup W. et al. (1995) Oral L-arginine inhibits platelet aggregation but does not enhance endothelium-dependent dilation in healthy young men. J. Am. Coll. Cardiol., 26(4): 1054–1061.
9. Bai Y., Sun L., Yang T. et al. (2009) Increase in fasting vascular endothelial function after short-term oral L-arginine is effective when baseline flow-mediated dilation is low: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr., 89(1): 77–84.
10. Bednarz B., Jaxa-Chamiec T., Gebalska J. et al. (2004) L-Arginine supplementation prolongs exercise capacity in congestive heart failure. Kardiol. Pol., 60(4): 348–353.
11. Bednarz B., Wolk R., Chamiec T. et al. (2000) Effects of oral L-arginine supplementation on exercise-induced QT dispersion and exercise tolerance in stable angina pectoris. Int. J. Cardiol., 75(2–3): 205–210.
12. Bellamy M.F., Goodfellow J., Tweddel A.C. et al. (1998) Syndrome X and endothelial dysfunction. Cardiovasc. Res., 40(2): 410–417.
13. Bennett-Richards K.J., Kattenhorn M., Donald A.E. et al. (2002) Oral L-arginine does not improve endothelial dysfunction in children with chronic renal failure. Kidney Int., 62(4): 1372–1378
14. Blum A., Hathaway L., Mincemoyer R. et al. (2000) Oral L-arginine in patients with coronary artery disease on medical management. Circulation, 101(18): 2160–2164.
15. Blum A., Porat R., Rosenschein U. et al. (1999) Clinical and inflammatory effects of dietary L-arginine in patients with intractable angina pectoris. Am. J. Cardiol. 83(10): 1488–1490.
16. Bode-Böger S.M., Muke J., Surdacki A. et al. (2003) Oral L-arginine improves endothelial function in healthy individuals older than 70 years. Vasc. Med., 8(2): 77–81.
17. Böger R.H. (2007) The pharmacodynamics of L-arginine. J. Nutr. 137: 1650S–1655S.
18. Böger G.I., Rudolph T.K., Maas R. et al. (2007) Asymmetric dimethylarginine determines the improvement of endothelium-dependent vasodilation by simvastatin: effect of combination with oral L-arginine. J. Am. Coll. Cardiol., 49(23): 2274–2282.
19. Brown A.A., Hu F.B. (2001) Dietary modulation of endothelial function : implications for cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutr., 73(4): 673–686.
20. Ceremuzynski L., Chamiec T., Herbaczynska-Cedro K. (1997) Effect of supplemental oral L-arginine on exercise capacity in patients with stable angina pectoris. Am. J. Cardiol., 80(3): 331–333.
21. Clarkson P., Adams M.R., Powe A.J. et al. (1996) Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilation in hypercholesterolemic young adults. J. Clin. Invest., 97(8): 1989–1994.
22. Hurson M., Regan M.C., Kirk S.J. et al. (1995) Metabolic effects of arginine in a healthy elderly population. JPEN J. Parenter Enteral Nutr., 19(3): 227–230.
23. Gornik H.L., Creager M.A. (2004) Arginine and endothelial and vascular health. J. Nutr., 134(Suppl. 10): 2880S–2887S.
24. Hambrecht R., Hilbrich L., Erbs S. et al. (2000) Correction of endothelial dysfunction in chronic heart failure: additional effects of exercise training and oral L-arginine supplementation. J. Am. Coll. Cardiol., 35(3): 706–713.
25. Lekakis J.P., Papathanassiou S., Papaioannou T.G. et al. (2002) Oral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. Int. J. Cardiol., 86(2–3): 317–332.
26. Lerman A., Burnett J.C., Higano S.T. et al. (1998) Long-term L-arginine supplementation improves small vessel coronary endothelial function in humans. Circulation, 97(21): 2123–2128.
27. Lucotti P., Monti L., Setola E. et al. (2009) Oral L-arginine supplementation improves endothelial function and ameliorates insulin sensitivity and inflammation in cardiopathic nondiabetic patients after an aortocoronary bypass. Metabolism, 58(9): 1270–1276.
28. Maxwell A.J., Anderson B., Zapien M.P., Cooke J.P. (2000a) Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is reversed by nutritional duraproduct designed to enhance nitric oxide activity. Cardiovasc. Drugs Ther., 14(3): 309–316.
29. Maxwell A.J., Anderson B.E., Cooke J.P. (2000b) Nutritional therapy for peripheral arterial disease: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial of HeartBar. Vasc. Med., 5(1): 11–19.
30. Maxwell A.J., Zapien M.P., Pearce G.L. et al. (2002) Randomized trial of a medical food for the dietary management of chronic, stable angina. J. Am. Coll. Cardiol., 39(1): 37–45.
31. Monograph. L-Arginine (2005) Altern. Med. Rev., 10(2): 139–147.
32. Oka R.K., Szuba A., Giacomini J.C., Cooke J.P. (2005) A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease. Vasc. Med., 10(4): 265–274.
33. Parker J.O., Parker J.D., Caldwell R.W. et al. (2002) The effect of supplemental L-arginine on tolerance development during continuous transdermal nitroglycerin therapy. J. Am. Coll. Cardiol., 39(7): 1199–1203.
34. Pezza V., Bernardini F., Pezza E. et al. (1998) Study of supplemental oral L-arginine in hypertensives treated with enalapril + hydrochlorothiazide. Am. J. Hypertens., 11(10): 1267–1270.
35. Piatti P.M., Monti L.D., Valsecchi G. et al. (2001) Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 24(5): 875–880.
36. Palloshi A., Fragasso G., Piatti P. et al. (2004) Effect of oral L-arginine on blood pressure and symptoms and endothelial function in patients with systemic hypertension, positive exercise tests, and normal coronary arteries. Am. J. Cardiol., 93(7): 933–935.
37. Rector T.S., Bank A., Mullen K.A. et al. (1996) Randomized, double-blind, placebo controlled study of supplemental oral L-arginine in patients 38. with heart failure. Circulation, 93(12): 2135–2141.
38. Siasos G., Tousoulis D., Vlachopoulos C. et al. (2008) Short-term treatment with L-arginine prevents the smoking-induced impairment of endothelial function and vascular elastic properties in young individuals. Int. J. Cardiol., 126(3): 394–399.
39. Siasos G., Tousoulis D., Vlachopoulos C. et al. (2009) The impact of oral L-arginine supplementation on acute smoking-induced endothelial injury and arterial performance. Am. J. Hypertens., 22(6): 586–592.
40. Theilmeier G., Chan J.R., Zalpour C. et al. (1997) Adhesiveness of mononuclear cells in hypercholesterolemic humans is normalized by dietary L-arginine. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17(12): 3557–3564.
41. Watanabe G., Tomiyama H., Doba N. (2000) Effects of oral administration of L-arginine on renal function in patients with heart failure. J. Hypertens., 18(2): 229–234.
42. West S.G., Likos-Krick A., Brown P., Mariotti F. (2005) Oral L-arginine improves hemodynamic responses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic men. J. Nutr., 135(2): 212–217.
43. Wilson A.M., Harada R., Nair N. et al. (2007) L-Arginine supplementation in peripheral arterial disease: no benefit and possible harm. Circulation, 116(2): 188–195.
44. Wolf A., Zalpour C., Theilmeier G. et al. (1997) Dietary L-arginine supplementation normalizes platelet aggregation in hypercholesterolemic humans. J. Am. Coll. Cardiol., 29(3): 479–485.
45. Yin W.H., Chen J.W., Tsai C. et al. (2005) L-arginine improves endothelial function and reduces LDL oxidation in patients with stable coronary artery disease. Clin. Nutr., 24(6): 988–997.

  Материалы напечатаны в УКР.МЕД.ЧАСОПИС, 1 (75) – I/II 2010

Останні публікації:

ТІВОРТІН АСПАРТАТ: НОВИЙ БЕЗПЕЧНИЙ І ЕФЕКТИВНИЙ НЕЗАБОРОНЕНИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ СТИМУЛЯЦІЇ ПРАЦЕЗДАТНОСТІ СПОРТСМЕНІВ

У статті представлені дані, що свідчать про високий профіль безпеки та ефективність курсового застосування препарату на основі L-аргініну ‒ тівортін аспартату ‒ у представників різних видів спорту на спеціально-підготовчому етапі підготовчого періоду.

Покращення репродуктивних результатів: можливості L-аргініну

У вигляді інфографіки представлена роль L-аргініну у репродукції людини.