Л.В. Калугина, д. мед. н., ведущий научный сотрудник отделения эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ им. акад. Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев

К.С. Павлова, врач акушер-гинеколог, аспирант отделения эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ им. акад. Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев

Аденомиоз характеризуется полиморфизмом клинических проявлений и является причиной хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом в 53–80% случаев. Ключевым фактором, снижающим качество жизни пациенток, при аденомиозе является именно тяжелая дисменорея. С другой стороны, хроническая боль снижает стрессоустойчивость и запускает каскад выработки провоспалительных цитокинов, которые обусловливают обострение эндометриоза. Формирование болевого синдрома при аденомиозе может быть обусловлено следующими факторами: изменением нейрогуморальной регуляции, стимуляцией разрастания нервов и сосудов и воспалительным ремоделированием миометрия на фоне нарушения кровообращения и склерозирования сосудов. Следствием этих процессов является нарушение нейроиммунных отношений, которые обусловливают повышение количества и сенситивности ноцицепторов на фоне хронического иммуновоспалительного процесса в эндометрии и миометрии.

Полученные данные экспериментальных исследований показали, что супраспинальная роль оксида азота (NO) состоит в опосредовании механических ноцицептивных рефлексов. Также было показано дозозависимое влияние L-аргинина на формирование болевого синдрома, в частности установлено, что малые дозы L-аргинина приводят к активации нейрональной NO-синтазы и аналгетического эффекта. Большие дозы активируют киоторфин-синтазу с образованием дипептида киоторфина (L-тирозин-L-аргинина), что индуцирует выделение мет-энкефалина и развитие аналгетического эффекта. Результаты отдельных исследований продемонстрировали уменьшение симптомов мочепузырного болевого синдрома во время терапии препаратами L-аргинина, что позволило включить его в 2017 г. в рекомендации Европейской ассоциации урологов по терапии хронической тазовой боли.

Результаты клинического сравнительного исследования (2013) эффективности донатора NO (L-аргинин) в лечении эндометриоз-ассоциированной межменструальной тазовой боли и дисменореи показали высокую эффективность 3-месячного курса комбинированной терапии (диеногест 2 мг + Тивортин 4,2 г). Дополнение базовой терапии донатором NO (L-аргинин) показало более быстрое достижение клинического эффекта по снижению уровня эндометриоз-ассоциированных симптомов, а также устойчивое сохранение достигнутого результата. Многогранные фармакологические эффекты L-аргинина непосредственно влияют на ряд эссенциальных факторов развития и прогрессирования аденомиоза, что позволяет применение этого препарата в клинической практике.

Ключевые слова: аденомиоз, болевой синдром, нейрогенез, ангиогенез, оксид азота, донаторы NO, L-аргинин

ВВЕДЕНИЕ

Аденомиоз как одна из острейших проблем современной гинекологической практики характеризуется полиморфностью клинических проявлений и по частоте занимает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки. Как заболевание, характеризующееся длительным и прогрессирующим течением, аденомиоз может приводить к репродуктивным нарушениям и является основной причиной синдрома хронической тазовой боли (ХТБ), диспареунии, бесплодия, дисменореи и аномальных маточных кровотечений [1].

ХТБ остается наиболее распространенным болевым синдромом, будучи причиной от 20 до 40 % всех визитов к гинекологу и около 3,8 % всех первичных обращений за медицинской помощью. ХТБ, ассоциированная с эндометриозом, встречается у 26–80 % пациенток гинекологических стационаров [2, 3], а удельный вес аденомиоза в структуре генитального эндометриоза достигает 53–80 % и, безусловно, отрицательно влияет на физическое, психическое и социальное состояние женщины.

К основным причинам ХТБ при гинекологической патологии относятся, в первую очередь, нарушения регионарной и внутриорганной гемодинамики, нарушения тканевого дыхания с избыточным образованием продуктов метаболизма, воспалительные, дистрофические и функциональные изменения в периферической иннервации внутренних половых органов и в вегетативных симпатических ганглиях [4].

СОВРЕМЕННЫЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ АДЕНОМИОЗЕ

Среди большого числа описанных в современных литературных источниках патогенетических звеньев болевого синдрома при аденомиозе необходимо упомянуть следующие: увеличение плотности нервных окончаний в участке эндометриоидных гетеротопий с гипериннервацией эутопического эндометрия, нарушение структуры нервов и их сенситизации наряду с дисбалансом сенсорной и симпатической иннервации и соответствующих нейротрансмиттеров [5–8], локальное воспаление и повышение концентрации медиаторов боли в перитонеальной жидкости. Существуют данные, свидетельствующие, что инвазивный рост эктопического эндометрия при аденомиозе осуществляется при активном участии протеолитических ферментов и компонентов каликреин-кининовой системы. Развитие болевого синдрома при данной патологии также связано с интенсивностью воспалительного процесса и глубиной эндометриоидных гетеротопий [9].

В последнее время появились работы, в которых указывается особая роль нарушений ангиогенеза в патогенезе синдрома ХТБ при аденомиозе. Основным триггером ангио- и васкулогенеза при аденомиозе является гипоксия. Наличие сосудистого спазма, обусловленного различными факторами (преобладание провоспалительных цитокинов, симпатического тонуса), зарегистрировано в большинстве исследований, посвященных изучению патогенеза аденомиоза [10]. Тот факт, что некоторые нервные волокна не связаны с кровеносными сосудами, дает основание предполагать, что их разрастание обусловлено дополнительными факторами, например медиаторами воспаления, а именно провоспалительными цитокинами — интерлейкинами 6 и 8 типов, фактором некроза опухолей. Мишенями иннервации в стенке матки являются сосуды и гладкие миоциты, также при аденомиозе нервы не только преобладают вокруг очагов аденомиоза, но и разрастаются вдоль больших и мелких сосудов миометрия.

Таким образом, возможно предположить наличие тесной взаимосвязи между увеличением количества нервов и стимуляцией ангиогенеза [11, 12]. Hanahan и J. Folkman описали механизм, при котором окруженный повышенной васкуляризацией эктопический эндометрий высвобождает факторы, сигнализирующие сосудистой сети, находящейся в спокойном состоянии, инициировать прорастание капилляров. Подобный механизм описан при онкоопухолях, когда клетки, подвергшиеся мутации, начинают продуцировать ангиогенные факторы, что инициирует образование новой сосудистой сети. Этот процесс получил название «ангиогенное переключение» [13]. Аномальный ангиогенез может также возникать из-за модуляций экспрессии регулирующих его генов, таких как гены, регулирующие фактор роста эндотелиальных сосудов (vascularendothelialgrowth factor, VEGF). Избыточная экспрессия VEGF ведет к усиленному прорастанию сосудов, уменьшению покрытия перицитов и увеличению проницаемости и протечке сосудов [14].

Некоторые исследователи объясняют роль ангиогенеза в патогенезе аденомиоза через процесс запуска повреждения и восстановления тканей (triggered by tissue injury and repair, TIAR), что вызывает реактивный эпителиально-мезенхимальный переход в ответ на гипоксические и гормональные стимуляции [15]. Согласно этой теории патогенеза аденомиоза, клетки эндометрия проникают в миометрий в тех участках переходной зоны, которые ослаблены либо из-за генетической склонности, либо в результате аутотравматизации матки, индуцированной гипоксией. В результате таких физиологических процессов, как менструация или транспорт сперматозоидов, гиперсинхронизированная и несинхронизированная перистальтика матки вызывает хроническое повреждение переходной зоны, где эндометрий прилегает к миометрию [16].Инвагинация базального эндометрия к миометрию также обусловлена повреждением последнего и эндомиометриальной зоны с соответствующей реактивной гиперплазией базального эндометрия и ее проникновением в поврежденный миометрий. [17]. Процессу инвагинации способствуют нарушения молекулярных механизмов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и экспрессии матриксных металлопротеиназ [18].

С другой стороны, именно эстрогены вызывают мобилизацию и включение в микрососуды эндотелиальных клеток-предшественников, что приводит к ангиогенезу [19]. Воздействие эстрогенов яичников, а также местное продуцирование эстрогена из-за локальной активности эстроген-сульфатазы и ароматазы в аденомиотической ткани может играть дополнительную роль. Упомянутые события напрямую связаны с усилением ангиогенеза в этих тканях, поскольку они приводят к продукции VEGF, вызывая таким образом ангиогенез [20]. Предполагается, что гипоксия является основным фактором физиологического ангиогенеза, что обусловливает восстановление эндометрия во время менструации [21]. Создается порочный круг, когда эстрогены вновь усиливают перистальтику матки, что приводит к усилению аутотравматизации [22].

Теория TIAR также дает представление о роли иммунной системы и воспаления при аденомиозе. С одной стороны, известно, что ангиогенез может регулироваться иммунными клетками и цитокинами, которые ими продуцируются [23]. С другой стороны, иммунитет в значительной степени регулируется ангиогенезом [24]. Это осложняет разделение между ангиогенезом и иммунитетом, что также сопровождается повышением продукции цитокинов и связано с увеличением количества макрофагов в эндометриоидных гетеротопиях [25]. Большинство лейкоцитов продуцируют ряд ангиогенных факторов, включая VEGF, трансформирующий фактор роста Р1 и интерлейкины, а нейтрофилы и естественные клетки-киллеры были признаны инициаторами аномального ангиогенеза при эндометриозе [26].

Роль окислительного стресса (ОС) в патогенезе различных форм эндометриоза относится к актуальным и недостаточно изученным проблемам. ОС активируется, когда происходит изменение баланса оксидант/антиоксидант в сторону преобладания оксидантов; резко растет продукция радикалов-инициаторов и наблюдается снижение антиоксидантной защиты [27]. ОС оказывает отрицательное влияние на фертильность женщины, овуляцию, оплодотворение и имплантацию и является важной причиной женского бесплодия при аденомиозе [28]. Дисбаланс процессов свободнорадикального окисления и механизмов антиоксидантной защиты при аденомиозе продемонстрирован множеством работ, часть из которых даже позиционирует ОС как маркер активности аденомиоза [29, 30]. Также в качестве причины ОС при аденомиозе рассматриваются полиморфизм генов систем детоксикации и истощение механизмов антиоксидантной защиты [31, 32].

Таким образом, формирование болевого синдрома при аденомиозе может быть обусловлено комбинацией следующих механизмов:

• изменением нейрогуморальной регуляции;
• стимуляцией роста нервов и сосудов;
• воспалительным ремоделированием миометрия на фоне нарушения кровообращения и склерозирования сосудов.

Последствием данных процессов является нарушение нейроиммунных отношений, обусловливающее повышение количества и сенситивности ноцицепторов на фоне хронического иммуновоспалительного процесса в эндометрии и миометрии [33].

РОЛЬ ДОНАТОРОВ ОКСИДА АЗОТА В МОДУЛЯЦИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ АДЕНОМИОЗЕ

Учитывая мультифакторность патогенеза болевого синдрома при аденомиозе и доказанную роль гипоксии и ОС в развитии боли, в ряде исследований обращается внимание на целесообразность применения L-аргинина в целях лечения ХТБ [34]. L-аргинин — условно незаменимая аминокислота, являющаяся клеточным регулятором многих жизненно важных функций организма. L-аргинин представляет собой субстрат для синтаз оксида азота (NOS), продуцирующих оксид азота (NO). NO, образующийся в эндотелии сосудов эндотелиальной NOS (eNOS), отвечает за релаксацию клеток гладких мышц, регулирующих таким образом диаметр сосудов относительно тканевых потребностей. L-аргинин также используется клетками иммунной системы, где NOS продуцирует NO для клеточного сигналинга или окислительного бактерицидного действия [35].

Механизм воздействия NO на сосудистое русло начинается с его образования в эндотелии, где он связывается трехвалентным железом гема, регулируя определенные транскрипционные факторы, например индуцированный гипоксией фактор-1, или быстро дифундирует в кровь. В просвете сосудов NO быстро поглощается эритроцитами, вступая в реакцию с двухвалентным железом гемовой части оксигемоглобина с формированием метгемоглобина и NO3. Дифундируя в прилегающие к эндотелию клетки гладкой мускулатуры сосудов, NO модулирует активность гемосодержащей гуанилатциклазы. Этот фермент дефосфорилируется гуанозин-трифосфатом с образованием циклического гуанозинмонофосфата, который, в свою очередь, активирует К+-каналы и подавляет вход ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры путем непосредственного подавления кальциевых каналов [36]. J.M. Green доказал, что эндометрий обладает способностью катаболизировать L-аргинин у многих видов животных, включая овец, свиней, мышей, крыс и людей, благодаря присутствию NOS и/или фермента аргиназы.

Таким образом, у женщин NO также производится непосредственно в эндометрии и принимает участие в имплантации и развитии эмбрионов [37]. Jingjie Li и др. (2018) в своих исследованиях биоптатов эутопического эндометрия у больных аденомиозом идентифицировали локальное повышение уровня 11 метаболитов, включая L-аргинин [38]. Также существуют единичные исследования о росте экспрессии еNOS в эндометриоидных гетеротопиях, что может быть объяснено присутствием функционально дефектной формы фермента или вторичным характером явления [39]. Локальная доступность L-аргинина как субстрата для еNOS может быть снижена в результате активности аргиназы, утилизирующей L-аргинин для синтеза мочевины и орнитина и, таким образом, конкурирующей с еNOS за доступность субстрата. Кроме того, образование NO также нарушает аккумуляция при различных патологических состояниях эндогенного ингибитора еNOS — асимметричного диметиларгинина [40].

Однако с учетом неоднозначности вышеприведенных исследований, по нашему мнению, важными становятся данные, подтверждающие воздействие L-аргинина на боль. Ведь при аденомиозе ключевым фактором, снижающим качество жизни женщин, является именно тяжелая дисменорея. В то же время хроническая боль понижает стрессоустойчивость и запускает каскад вырабатывания провоспалительных цитокинов, обусловливающих обострение эндометриоза. Полученные данные экспериментальных исследований показали, что супраспинальная роль NO состоит в опосредовании механических ноцицептивных рефлексов. Также был показано дозозависимое влияние L-аргинина на формирование болевого синдрома, в частности установлено, что малые дозы L-аргинина приводят к активации нейрональной NOS и анальгетическому эффекту. Большие дозы активируют киоторфин-синтазу с образованием дипептида киоторфина (L-тирозин-L-аргинина), индуцирующего выделение мет-энкефалина и обусловливающего анальгетический эффект [41].

В последние годы встречаются также доказательства роли NO в ноцицепции у человека. В частности, электрофизиологические исследования позволили убедиться в том, что NO оказывает сильное влияние на фоновую активность нейронов дорзальных рогов спинного мозга, ответственных за наличие парастезии или спонтанной боли у больных. Для проверки гипотезы о возможном селективном действии NO или его нехватки на отдельные функциональные классы нейронов, у анестезированных крыс до и во время спинальной перфузии с добавлением ингибитора NOS исследовали фоновую активность нейронов задних рогов поясничного отдела позвоночника. Это дало возможность выделить 5 классов нейронов, три из которых считаются ноцицептивными: высокопороговые механочувствительные клетки, клетки кожной чувствительности и мультирецепторные клетки кожной чувствительности.

Показано, что NO оказывает тонический депрессивный эффект на фоновую активность нейронов задних рогов, и этот эффект в большой степени относится к ноцицептивным нейронам. Поэтому снижение синтеза NO в спинном мозге, часто встречающееся после длительного периферического повреждения, вероятно, вызывает фоновую активность ноцицептивных нейронов и может способствовать возникновению спонтанной боли у больных [26]. Продолжаются перспективные исследования влияния L-аргинина на болевой синдром при ишемических цереброваскулярных нарушениях [29]. Однако, несмотря на довольно большое число экспериментальных и клинических данных, проблема раскрытия механизмов влияния L-аргинина на функции мозга, в частности ноцицептивную систему, находится только в начале решения.

Результаты отдельных исследований показали уменьшение симптомов мочепузырного болевого синдрома при терапии препаратами L-аргинина, что позволило включить его в 2017 г. в рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) относительно терапии ХТБ [34]. Опубликованные нами в 2013 г. [27] результаты клинического сравнительного исследования эффективности донатора NO (L-аргинин, препарат Тивортин) в лечении эндометриоз-ассоцииованной межменструальной тазовой боли и дисменореи показали высокую эффективность 3-месячного курса комбинированной терапии (диеногест 2 мг + Тивортин 4,2 г).

В частности, удалось достичь быстрого и максимального снижения уровня показателей межменструальной тазовой боли по визуально-аналоговой шкале уже после второго месяца лечения (с 64,2 ± 2,8 до 22,4 ± 2,1 мм) по сравнению с показателями монотерапии диеногестом 2 мг (с 61,2 ± 3,2 до 28,1 ± 2,8 мм, р < 0,05). Кроме того, по окончании терапии клинический эффект сохранялся дольше именно у пациенток группы комбинированной терапии, в отличие от группы базового лечения. Аналогичная эффективность в динамике лечения была получена по поводу проявлений альгодисменореи. Вероятное снижение среднего рангового индекса боли по опроснику Мак-Гилла по окончании терапии было зарегистрировано в обеих исследовательских группах (с 42,4 ± 3,8 и 39,6 ± 3,2 балла соответственно).

Однако спустя три месяца по окончании терапии показатель среднего рангового индекса боли в группе монотерапии достоверно превышал показатель группы комбинированного лечения за счет именно сенсорной характеристики боли, а также характеристики его силы (36,4 ± 3,1 против 24,8 ± 2,8 балла соответственно, p < 0,05). Таким образом, дополнение базовой терапии (гестаген) донатором NO (L-аргинин, препарат Тивортин) показало более быстрое достижение клинического эффекта по поводу снижения уровня эндометриоз-ассоциированных симптомов, а также устойчивое сохранение достигнутого результата. В то же время, учитывая последние научные данные о роли ангиогенеза в поддержке активности аденомиоза, можно предположить, что именно подавление этого процесса за счет устранения вазоспазма и гіпоксии может способствовать достижению положительного терапевтического эффекта при использовании L-аргинина.

Выводы

Многогранные фармакологические эффекты L-аргинина непосредственно влияют на ряд эссенциальных факторов развития и прогрессирования аденомиоза, что позволяет применение этого средства (препараты Тивортин и Тивортин аспартат) в клинической практике.

Литература

1. Andreev, T.S., Kleimenova, A.O., Drobintseva, V.O., Polyakova, I.M. “Signal molecules involved in the formation of new nerve endings in endometriosis (literature review).” Swing scientific results of biomedical research 5.1 (2019): 94–107.
2. Van den Bosch, T., de Bruijn, A.M., de Leeuw, R.A., et al. “A sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis.” Ultrasound Obstet Gynecol (2018). DOI: 10.1002/uog.19096
3. Bruijn, A.M., Smink, M., Hehenkamp, W.J.K., et al. “Uterine artery embolization for symptomatic adenomyosis: 7-year clinical follow-up using UFS-Qol questionnaire.” Cardiovasc Intervent Radiol 40 (2017): 1344–50.
4. Zekavat, O.R., Karimi, M.Y., Amanat, A., Alipour, F. “A randomised controlled trial of oral zinc sulphate for primary dysmenorrhea in adolescent females.” Aust N Z J Obstet Gynaecol 55.4 (2015): 369–73.
5. Bobritskaya, V.V., Chernyak, O.L. “Elimination of endothelial dysfunction in the pathogenetic mechanism of infertility.” Obstetrics. Gynecology. Genetics 4.2 (2018): 31–8.
6. Cuevas, M., et al. “Stress During Development of Experimental Endometriosis Influences Nerve Growth and Disease Progression.” Reprod Sci 25.3 (2018): 347–57.
7. Harmse, M.J., Wong, C.F.C., Mijatovic, V., et al. “Huirne Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review.” Human Reproduction Update 25.5 (2019): 646–70.
8. Yang, B., Wang, L., Wan, X., et al. “Elevated plasma levels of lysophosphatidic acid and aberrant expression of lysophosphatidic acid receptors in adenomyosis.” BMC Womens Health 17 (2017): 118.
9. Bruijn, A.M., Lohle, P.N., Huirne, J.A., et al. “Uterine artery embolization versus hysterectomy in the treatment of symptomatic adenomyosis: protocol for the randomized QUESTA Trial.” JMIR Res Protoc 7 (2018): e47.
10. Pontis, A., D’Alterio, M.N., Pirarba, S., et al. “Adenomyosis: a systematic review of medical treatment.” Gynecol Endocrinol 32 (2016): 696–700.
11. Marianna S, Alessia P, Susan C, et al. Metabolomic profiling and biochemical evaluation of the follicular fluid of endometriosis patients. Mol BioSyst. 2017;13:1213–22.
12. Iacovides, S., Avidon, I., Baker, F.C. “What we know about primary dysmenorrhea today: a critical review.” Hum Reprod Update 21.6 (2015): 762–78.
13. Vannuccini, S., Tosti, C., Carmona, F., et al. “Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms.” Reprod Biomed Online 35 (2017): 592–601.
14. Soliman, A.M., Yang, H., Du, E.X., et al. “The direct and indirect costs associated with endometriosis: a systematic literature review.” Hum Reprod 31.4 (2016): 712–22.
15. Ibrahim, M.G., Sillem, M., Plendl, J., et al. “Myofibroblasts are evidence of chronic tissue microtrauma at the endometrial-myometrial junctional zone in uteri with adenomyosis.” Reprod Sci 24 (2017): 1410–18.
16. Bentur, O.S. , Schwartz, D., Chernichovski, T., et al. “Estradiol augments while progesterone inhibits arginine transport in human endothelial cells through modulation of cationic amino acid transporter.” Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 309 (2016): R421–R427.
17. Zondervan, K.T., Becker, C.M., Missmer, S.A. “Endometriosis. Review.” N Engl J Med 382 (2020): 1244–56.
18. Zhou, C., Zhang, T., Liu, F., et al. “The differential expression of mRNAs and long noncoding RNAs between ectopic and eutopic endometria provides new insights into adenomyosis.” Mol Biosyst 12.2 (2016): 362–70.
19. Santonastaso, M., Pucciarelli, A., Costantini, S., et al. “Metabolomic profiling and biochemical evaluation of the follicular fluid of endometriosis patients.” Mol BioSyst 13 (2017): 1213–22.
20. Ma, H., Hong, M., Duan, J., et al. “Altered cytokine gene expression in peripheral blood monocytes across the menstrual cycle in primary dysmenorrhea: a case-control study.” PLoS One 8.2 (2013): e55200.
21. Ramjiawan, R.R., Griffioen, A.W., Duda, D.G. “Anti-angiogenesis for cancer revisited: Is there a role for combinations with immunotherapy?” Angiogenesis 20 (2017): 185–204.
22. McRae, M.P. “Therapeutic benefits of L-Arginine: an umbrella review of meta-analyses.” J Chiropr Med 15.3 (2016): 184–9.
23. Rudzitis-Auth, J., Nenicu, A., Nickels, R.M., et al. “Estrogen stimulates homing of endothelial progenitor cells to endometriotic lesions.” Am J Pathol 186 (2016): 2129–42.
24. Vannuccini, S., Luisi, S., Tosti, C., et al. “Role of medical therapy in the management of uterine adenomyosis.” Fertil Steril 109 (2018): 398–405.
25. Leyendecker, G., Bilgicyildirim, A., Inacker, M., et al. “Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study.” Arch Gynecol Obstet 291 (2015): 917–32.
26. Orazov, M.R., Bikmaeva, Y.R., Novgin, D.S., et al. “Modern concept of pathogenesis of chronic pelvic pelvic pain induced by adenomyosis.” Bulletin RUDN. Series: Medicine 2 (2016): 127–32.
27. Tatarchuk, T.F., Zakharenko N.F., Tutchenko, T.N. “New approaches to problematic treatment of genital endometriosis.” Reproductive endocrinology 3.11 (2013): 36–42.
28. Abbott, J.A. “Adenomyosis and abnormal uterine bleeding (AUB-A) – pathogenesis, diagnosis, and management.” Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 40 (2017): 68–81.
29. Maybin, J.A., Murray, A.A., Saunders, P.T.K., et al. “Hypoxia and hypoxia inducible factor-1alpha are required for normal endometrial repair during menstruation.” Nat Commun 9 (2018): 295.
30. Vicente-Munoz, S., Morcillo, I., Puchades-Carrasco, L., et al. “Pathophysiologic processes have an impact on the plasma metabolomic signature of endometriosis patients.” Fertil Steril 106 (2016): 1733–41.
31. Nie, J., Liu, X. “Immunoreactivity of CD68, granulocyte-macrophage colony-stimulating factors receptor and von willebrand factor and its association with dysmenorrhea severity and the amount of menses in adenomyosis.” Int J Clin Exp Med 9 (2016): 20856–65.
32. Hhmel, I.I., et al. “Antioxidant therapy in women with infertility against the background of brilliant endometriosis.” Bulletin of social hygiene and organization of health care of Ukraine 4.74 (2017): 104–6.
33. Linde, V.A., Reznik, M.V., Tarasenkova, V.A., Dogian, D.A. “Adenomyosis as an independent disease (literature review).” Obstetrics and gynecology of St. Petersburg 3–4 (2018): 70–2.
34. European Association of Urology. Chronic Pelvis Pain. Guideline. Available from: [https://uroweb.org/guideline/ chronic-pelvic-pain/#5], last accessed Apr 5, 2021.
35. Verma, N., Singh, A.K., Singh, M. “L-arginine biosensors: A comprehensive review.” Biochem Biophys Rep 12 (2017): 228–39.
36. Sokolova, L.K., Pushkarev, V.M., Tronko, M.D. “L-arginine in norm and pathology.” Endokrynologia 24.4 (2019): 373.
37. Karlsson, W.K., Sørensen, C.G., Kruuse, C. “L-arginine and l-NMMA for assessing cerebral endothelial dysfunction in ischaemic cerebrovascular disease: A systematic review.” Clin Exp Pharmacol Physiol 44.1 (2017): 13–20.
38. Jingjie Li, Lihuan Guan, Huizhen Zhang, et al. “Endometrium metabolomic profiling reveals potential biomarkers for diagnosis of endometriosis at minimal-mild stages.” Reproductive Biology and Endocrinology 16 (2018): 42.
39. Morris, S.M., Jr. “Arginine metabolism revisited.” J Nutr 146.12 (2016): 2579S–86S.
40. Ahn, S.H., Singh, V., Tayade, C. “Biomarkers in endometriosis: challenges and opportunities.” Fertil Steril 107 (2017): 523–32.
41. Szefel, J., Danielak, A., Kruszewski, W.J. “Metabolic pathways of L-arginine and therapeutic consequences in tumors.” Adv Med Sci 64.1 (2019): 104–10.