Изучена эффективность влияния комбинации препаратов L-аргинина (Тивортин аспартат) и трифлузала (Дисгрен) на состояние показателей гемоваскулярного гомеостаза у больных пожилого возраста с коронарогенной хронической сердечной недостаточностью.  Согласно результатам обследования на фоне лечения сохраняется стабильное снижение уровня агрегационной активности тромбоцитов (спонтанная – (5,97±0,7) (3,51±0,6) (3,32±0,5), адреналин-индуцированная – (55,92±7,5) (25,10±4,5) (24,30±5,5), АДФ-индуцированная – (47,01±6,5) (21,82±5,5) (21,00±4,5),  улучшение реологических свойств крови, функционального состояния эндотелия, уменьшение титров аутоантител к ANCA и PAPPA, улучшение клинического состояния пациентов.

   Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, эндотелиальная дисфункция, агрегационная активность тромбоцитов, вязкость крови, аутоантитела, трифлузал, L-аргинин.

   Пациенты с кардиоваскулярной патологией и сопутствующей сердечной недостаточностью (СН) являются крайне сложной для ведения категорией больных. Одной из основных проблем, с которыми сталкивается врач при лечении такого пациента, – высокий риск тромботических  осложнений различной локализации, связанный как с основным заболеванием (атеросклероз,  артериальная гипертензия), так и с наличием СН [3].

   На сегодняшний день не вызывает сомнений, что лица с диагностированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца (ИБС), атеросклероз церебральных и периферических сосудов,  артериальная гипертензия) относятся к категории пациентов высокого и очень высокого риска острых сосудистых  событий [12, 4]. Вместе с тем не следует забывать, что СН также является доказанным независимым предиктором  острых сосудистых событий как кардиальной, так и церебральной локализации [10]. В частности, установлено,  что снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на каждые 5% сопровождается увеличением риска  тромботических осложнений на 18%.

   Следует отметить, что пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) имеют высокий риск  развития острых сосудистых событий вне зависимости от первичного патологического процесса, поскольку  отсутствие адекватной систолы ЛЖ приводит к тотальному замедлению скорости кровотока, сладжу и стазу крови в  микрососудах, локальной и системной активации тромбообразования, увеличению вязкости крови, прогрессированию  эндотелиальной дисфункции. В результате этого значительно увеличивается вероятность развития как локальных ишемических событий, так и системных тромбоэмболических осложнений [8].

   Учитывая, что длительное течение ХСН приводит к значительному истощению резервных возможностей эндотелия как основного фактора поддержания стабильности гемоваскулярного гомеостаза, препятствующего развитию  пристеноченого тромбообразования, особое значение для проведения антитромботической профилактики у данной  категории больных имеет эффективная стабилизация эндотелиально-тромбоцитарного взаимодействия [15].

   Соответственно проведение антитромботической профилактики при ХСН должно включать как  антитромбоцитарные, так и эндотелиопротекторные препараты [1].

   При этом следует помнить, что стимуляция eNOS с целью активации синтеза оксида азота (NO) у больных с ХСН может оказаться неуспешной в связи с длительным течением патологического процесса, истощающим резервы субстрата для синтеза NO L-аргинина, активацией локального воспаления и свободнорадикального окисления и целым рядом других причин, приводящих к изменению структуры eNOS [17].

   В связи с этим для коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с ХСН наряду со стандартными препаратами, обладающими плейотропным эндотелиопротекторным эффектом (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы с  дополнительными свойствами, статины), необходимо использовать препараты, восполняющие дефицит  предшественника NO L-аргинина, резервы которого в условиях длительной (в том числе фармакологической) стимуляции эндотелия и нарушения ресинтеза аминокислоты в печени и дистальных канальцах почек истощаются.

   В исследованиях установлено, что периодический прием L-аргинина больными с ХСН способствует улучшению функционального состояния эндотелия, увеличению продолжительности теста с 6 минутной ходьбой, повышению качества жизни пациентов, кроме того, были получены данные относительно положительного влияния этой аминокислоты на показатели центральной гемодинамики,  активность воспалительных процессов и процессов пероксидации [11].

   Также с целью «облегчения» работы eNOS следует применять препараты, активирующие высвобождение  простациклина – альтернативного эндотелиального вазодилататора. В качестве такого средства может быть  рекомендован препарат трифлузал, который в отличие от ацетилсалициловой кислоты (АСК) повышает синтез  простациклина эндотелием, при этом обладает дополнительной способностью (путем повышения уровня цГМФ) увеличивать синтез эндотелием NO, а также имеет двойной антиагрегантный  эффект: избирательно блокирует тромбоцитарную циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), что приводит к нарушению синтеза  тромбоксана, и снижает активность фосфодиэстеразы, в результате чего блокируется кальций зависимая агрегация тромбоцитов [6, 2].

   Следует отметить, что несмотря на несомненную целесообразность использования комбинации данных препаратов для профилактики тромботических осложнений у больных с ХСН исследований такого рода проведено не было.

   Цель исследования: изучение влияния трифлузала в комбинации с L-аргинином на состояние показателей гемоваскулярного гомеостаза у больных пожилого возраста с  коронарогенной ХСН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 45 больных в возрасте 60–74 лет (средний возраст 68,4±4,2 года) с диагнозом ИБС: стабильная стенокардия напряжения II–III ФК, СНIIA-IIБ ст. (ФВЛЖ <45%). Методом случайной выборки эти больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (контроля) включала 15 пациентов, которые получали  стандартную терапию, соответствующую рекомендациям Украинской ассоциации кардиологов по лечению ХСН; вторая (основная) группа – 30 больных – получала стандартную терапию при ХСН, которую согласно дизайну обследования дополнили назначением препаратов L-аргинина  (Тивортин аспартат; Юрия-Фарм, Украина) внутрь во время еды по 5 мл (1 мерная ложка – 1 г препарата) 3–4 раза в сутки в течение 1 мес и трифлузала (Дисгрен; Grupo Uriach, Испания) по 300 мг 3раза в сутки во время приема пищи в течение 3 мес (12 нед).

   Главными критериями включения пациентов в исследование были: наличие ИБС, стабильной стенокардии  напряжения II–III ФК ХСН IIA–IIБ ст. согласно критериям Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA), с фракцией выброса (ФВ) <45%, согласие пациента на участие в исследовании. Возможными дополнительными критериями включения были гипертоническая болезнь (ГБ) I–II ст. и сахарный диабет 2-го типа с легким течением в состоянии компенсации. Критерии исключения: нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (ИМ), диастолическая дисфункция ЛЖ, пороки сердца, рефрактерные к лечению СН и ГБ, хроническая почечная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания, сосудистая деменция или другие мнестические нарушения; отказ от участия в исследовании.

   Клиническое обследование пациентов проводили в соответствии с принятыми стандартами диагностики ИБС и СН (Рекомендации Украинской ассоциации кардиологов по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний Киев, 2013 г.).

   Исследование функционального состояния эндотелия методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) проводили на двухканальном лазерном допплеровском флоуметре ЛАКК-2 (Россия) на средней трети внутренней поверхности предплечья. Агрегационную активность тромбоцитов изучали на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов 230LA (Биола, Москва) турбудиметрическим методом. Также исследовали вязкость крови с помощью ротационного вискозиметра АКР-2 (Россия) при  скоростях сдвига 10 с^-1 , 20 с^-1, 50 с^-1, 100 с^-1, 200 с^-1 с расчетом индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ) и  индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ). Уровень аутоантител к TrM-03– мембранный антиген (АГ) тромбоцитов, изменения в содержании антител к которому свидетельствуют изменения в системе свертывания крови; NO-синтаза (NOS) – участвует в регуляции тонуса сосудов; ANCA – антиген клеток эндотелия сосудов, избыток антител к нему свидетельствует о воспалительных изменения в стенках сосудов; Pl-gen – участвует в фибринолизе, повышение сывороточного содержания АТ к нему может вести к нарушениям свертываемости крови; фрагменты белка PAPP-A (ООО «Иммункулус», Россия) определяли на  ИФА-анализаторе StatFax 2100 (США) иммуноферментным методом.

   Каждому пациенту был проведен тест с 6-минутной пробой ходьбы в соответствии со стандартным протоколом, пациенты были проинструктированы о целях теста, им предлагали ходить по измеренному коридору в своем собственном ритме с прохождением максимального  расстояния в течение 6 мин, после чего пройденное расстояние регистрировали.

   С помощью методики «Миннесотский опросник» Life with the Heart Failure оценивали основные субъективные причины, которые привели к ухудшению качества жизни больных с ХСН. Регистрировали частоту встречаемости таких признаков: ограничения в физической активности,  отечности стоп, голеней, невозможность дальних поездок, а также нарушения сна в ночное время. Ответы оценивали в  баллах от 0 до 5: 0 – нет, 1 – очень мало, … 5 – очень много; меньшие значения соответствуют лучшему качеству жизни.

   Статистическая обработка данных была проведена с использованием программы «Statistic», версия 8.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ динамики агрегационной активности тромбоцитов под влиянием комбинации исследуемых препаратов  показал, что указанная комбинация препаратов эффективно снижает уровень максимальной агрегации тромбоцитов, что в равной степени относится к спонтанной, адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации (табл. 1).

   Следует отметить, что достигаемый на фоне терапии антиагрегантный эффект соизмерим с антиагрегантой активностью «стандартных» антиагрегантных препаратов – аспирина, клопидогреля, который достигается в группах больных без ХСН, что, несомненно свидетельствует о высокой эффективности данной комбинации для  профилактики внутрисосудистого микротромбооразования у больных с ХСН.

   При этом, в отличие от других антиагрегантных препаратов, комбинация трифлузала с L-аргинином оказывает  выраженное эндотелиопротекторное действие. Об этом свидетельствуют результаты пробы с реактивной гиперемией,  согласно которым уровень объемной скорости кровотока кожи на пике реактивной гиперемии составляет 15,98±0,4 пф.ед. что сопоставимо с результатами, полученными при обследовании пожилых здоровых людей – 16,05±0,5 пф.ед [5 ,7].

   Достижение данного эффекта обеспечивается благодаря тому, что трифлузал, согласно механизму действия, повышает синтез простациклина эндотелием и при этом обладает дополнительной способностью (путем повышения уровня цГМФ) увеличивать синтез эндотелием ON, то есть дополняет с помощью альтернативного механизма воздействия стимулирующее влияние L-аргинина на NO-синтезирующую функцию эндотелия.

   Кроме того, в экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что как трифлузал, так и L-аргинин  обладают противовоспалительным (антицитокиновым) эффектом – способствуют снижению уровня интерлейкинов-1, 6,  хемокинов MIP-1 и MCP-1 и других факторов воспаления, повышение которых является результатом хронической гипоксии и патогенетическим механизмом атеросклеротического процесса [13,6,14]. В нашем исследовании  получены сопоставимые данные о снижении под влиянием комбинации препаратов уровня аутоантител к ANCA и PAPPA, являющихся соответственно маркерами активации локального эндотелиального воспаления и воспалительных изменений в атеросклеротической бляшке (рис. 1).

   Эндотелиопротекторный эффект и уменьшение активности внутрисосудитой агрегации способствовали улучшению реологических  свойств крови – снижению вязкости в сосудах различного диаметра и уменьшению агрегационной активности эритроцитов (табл. 2). Последнее является важным показателем увеличения перфузии на уровне  микрососудов (что подтверждает достоверное увеличение объемной скорости кровотока) и улучшения кислородного обеспечения тканей.

   Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что комбинация трифлузала с L-аргинином является эффективным способом восстановления стабильности гемоваскулярного гомеостаза и улучшения перфузии тканей у больных пожилого возраста с коронарогенной ХСН.

   Данные эффекты терапии способствовали улучшению клинического состояния пациентов, в пользу чего свидетельствует положительная тенденция, имеющая место при анализе результатов теста с 6-минутной ходьбой, а также уменьшение балла оценки самочувствия по результатам Минессотского опросника (табл. 3).

   Как следует из дизайна, через 3 мес после проведенного курса на фоне продолжающегося приема трифлузала пациенты были обследованы повторно. Согласно результатам  повторного обследования через 3 мес лечения сохраняется стабильное снижение уровня агрегационной активности  тромбоцитов и устойчивый эндотелиопротекторный эффект. Причем наиболее значимым, с нашей точки зрения, было устойчивое положительное влияние на клиническое течение заболевания и состояние пациентов. Так, в основной группе в отличие от группы контроля имела место устойчивая стабилизация течения заболевания – отсутствие случаев  ухудшения клинического состояния пациентов, повышения ФК сердечной недостаточности. Более того, у 38% обследованных отмечали улучшение самочувствия и увеличение проходимой дистанции при проведении теста с 6-минутной ходьбой.

   О том, что данный эффект связан с назначением исследуемых препаратов свидетельствуют результаты анализа клинического состояния группы сравнения, согласно которым за 3 мес наблюдения ухудшение клинического течения заболевания наблюдали у 22% обследованных. Также у большинства пациентов наблюдалась отрицательная динамика показателей гемоваскулярного гомеостаза, приведшая к ухудшению среднегрупповых характеристик.

   Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что длительная терапия трифлузалом, дополненная периодическим (месячным) приемом L-аргинина, способствует стабилизации показателей гемоваскулярного  гомеостаза, уменьшению выраженности локального пристеночного внутрисосудистого воспаления, увеличению  объемной скорости кровотока в тканях, что стабилизирует клиническое течение заболевания и улучшает качество жизни данной категории больных.

   Соответственно пожилым пациентам с ХСН коронарогенного ґенеза в дополение к стандартной терапии с целью стабилизации клинического течения ХСН рекомендован длительный прием трифлузала с курсами L-аргинина продолжительностью 1 мес 1 раз в 3 мес.

   ВЫВОДЫ

1. Дополнение терапии больных пожилого возраста с коронарогенной ХСН трифлузалом и L-аргинином  способствует стабильному улучшению функционального состояния эндотелия и тромбоцитов, улучшению реологических свойств крови.
2. В группе пациентов, получавших трифлузал и L-аргинин, имело место значительное уменьшение титров  аутоантител к ANCA – маркеру пристеночного воспаления и PAPPA – маркеру воспалительной дестабилизации атеросклеротической бляшки.
3. Приведенные выше эффекты дополнительной терапии трифлузалом и L-аргинином способствовали улучшению клинического состояния пациентов, в пользу чего свидетельствует положительная тенденция, имеющая место при анализе результатов теста с 6-минутной ходьбой, а также уменьшение балла оценки самочувствия по результатам Минессотского опросника.
4. По результатам 3-месячного наблюдения состояние перфузии органов в группе, получавшей трифлузал и L-аргинин, по сравнению с результатами, полученными сразу после терапии, оставалось стабильным, у 38% обследованных отмечали улучшение самочувствия и увеличение  проходимой дистанции при проведении теста с 6-минутной ходьбой.