Резюме

Мы апробировали L-аргинин в лечении легочной гипертензии вследствие легочной эмболии. Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНУП) плазмы крови обратно коррелировал с концентрацией L-аргинина в плазме крови. После перорального дополнительного применения L-аргинина отмечено улучшение всех параметров: жалоб пациента (одышка и общая слабость), статуса в отношении застойной сердечной недостаточности, а также способности переносить физическую нагрузку. L-аргинин может быть эффективным в лечении легочной гипертензии вследствие легочной эмболии.

Вступление

Легочная гипертензия вследствие легочной эмболии является угрожающим жизни заболеванием. L-аргинин — физиологический предшественник оксида азота (NO) [1–4], важный медиатор вазодилатации и угнетения агрегации тромбоцитов. Имеются сообщения о том, что L-аргинин эффективен в ведении пациентов с первичной легочной гипертензией (ПЛГ) [5–7]. При ПЛГ уровень МНУП плазмы крови повышается пропорционально степени правожелудочковой дисфункции [8, 9].

Цель

Изучение вопроса, является ли назначение L-аргинина эффективным у пациентов с легочной гипертензией вследствие легочной эмболии.

Клинический случай

Женщина 52 года предъявляла основные жалобы на одышку и общую слабость, которые возникли впервые 7 мес назад. При поступлении по данным рентгеновского снимка органов грудной клетки кардиоторакальный индекс 57,7%. По данным допплеровской эхокардиографии обнаружили увеличение полости правого предсердия и правого желудочка сердца в сочетании с повышением легочного артериального давления (АД) (градиент давления, определенный по трикуспидальной регургитации, составил 68,7 мм рт. ст.). Анализ газового состава артериальной крови показал PO2 на уровне 59,3 мм рт. ст., а PCO2 на уровне 31,2 мм рт. ст. (комнатный воздух). При катетеризации полостей сердца выявили легочную артериальную гипертензию (средняя величина легочного АД 47 мм рт. ст., конечно-диастолическое давление левого желудочка сердца 8 мм рт. ст., минутный объем сердца 3,93 л/мин). По данным эхокардиографии и катетеризации полостей сердца ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов сердца и кардиомиопатия были исключены. У пациентки в анамнезе имел место тромбоз глубоких вен нижних конечностей, а уровни D-димера и продуктов деградации фибриногена находились в пределах нормы. В связи с этим у пациентки была диагностирована хроническая легочная гипертензия вследствие легочной эмболии. Данные лабораторных методов исследования при поступлении представлены в табл. 1.

Пациентка дала письменное информированное согласие на отслеживание ее лабораторных и клинических данных. Больной назначили варфарин, кандесартан цилексетил (антагонист рецепторов 1-го типа ангиотензина II), блокатор кальциевых каналов, нитрат, продолжительные инфузии гепарина, а также O2 назально 3 л/мин (табл. 2).

Тем не менее ее симптомы и основные показатели жизнедеятельности не улучшались. Спустя 5 сут после поступления была назначена терапия L-аргинином с начальной дозы 3 г/сут с последующей титрацией и повышением на 3 г/сут каждые 5 дней. Когда доза L-аргинина была повышена до 12 г/сут, симптомы и лабораторные данные пациентки значительно улучшились, PO2 достигло уровня 91,3 мм рт. ст., а уровень МНУП в плазме крови снизился с 77 пг/мл до 40,5 пг/мл (рисунок). Более того, когда доза L-аргинина достигла 15 г/сут, дистанция при пробе с 6-минутной ходьбой по ровной поверхности без остановки у пациентки возросла с 50 до 320 м. Градиент давления снизился до 56,5 мм рт. ст.

Показатели гемодинамики до и в течение периода перорального применения L-аргинина представлены в табл. 3.

Частота сердечных сокращений и системное АД после начала применения L-аргинина существенно не изменялись.

Когда суточная доза L-аргинина была повышена до 15 г, приверженность пациентки к лечению временно снизилась. Это может обьяснить, почему концентрация L-аргинина в плазме крови временно снизилась до 96,5 нмоль/мл, а уровень МНУП повысился до 54,3 пг/мл. В течение применения L-аргинина перорально его плазменный уровень прямо коррелировал с PO2 и обратно коррелировал с уровнем МНУП плазмы крови, хотя уровень предсердного натрийуретического пептида (ПНУП) плазмы крови практически не менялся (см. рисунок). В связи с существенным улучшением состояния и повышением приверженности пациентки к применению L-аргинина она была выписана из лечебного учреждения спустя около 1 мес после начала терапии L-аргинином. Выявлен эритроцитоз вследствие хронической гипоксии. Данные о дисфункции печени или почек отсутствуют.

Дискуссия

Продолжительная внутривенная инфузия простациклина является эффективной в снижении легоч ного АД [8–11], но она заметно ухудшает качество жизни пациента. Кроме того, назначение простациклина при лечении легочной гипертензии вследствие легочной эмболии не покрывает государственная система страхования Японии. В представленном случае симптомы, способность пациентки переносить физическую нагрузку, легочное АД, а также уровень МНУП плазмы крови существенно улучшались после перорального применения L-аргинина в течение 1 мес. Кроме того, уровни D-димера и продуктов распада фибриногена были нормальными при поступлении, и это позволило предположить, что улучшение состояния пациентки не было связано с изменениями в фибринолитической системе. N. Nagaya et al. сообщали о благоприятных эффектах кратковременного перорального применения L-аргинина на показатели гемодинамики и способность переносить физическую нагрузку у пациентов с прекапиллярной легочной гипертензией в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. В это исследование вошли 7 пациентов с легочной гипертензией вследствие легочной эмболии [10]. Легочная артериальная гипертензия и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия имеют общие особенности легочного ремоделирования, и оба эти состояния могут быть ассоциированы с легочной эндотелиальной дисфункцией [6]. NO продуцируется под действием трех изоформ NO-синтазы (nitric oxide synthase — NOS): нейрональной (neuronal NOS — nNOS), индуцибельной (inducible NOS — iNOS) и эндотелиальной (endothelial NOS —eNOS), причем все три изоформы представлены в легких. В некоторых клинических исследованиях легочную артериальную гипертензию ассоциируют со сниженными уровнями eNOS в легких, потенциально приводящими к снижению синтеза NO [4]. Поскольку L-аргинин является субстратом NOS при формировании NO, применение L-аргинина может повысить синтез NO [1]. Вазодилататорные эффекты NO могут снизить легочное АД и постнагрузку на правый желудочек сердца. Это может объяснять обратную корреляцию между концентрацией L-аргинина и уровнем МНУП в плазме крови, отмеченную в данном случае. Плазменный уровень МНУП может быть полезным показателем оценки эффективности лечения L-аргинином у пациентов с легочной гипертензией [12]. Таким образом, дополнительная пероральная терапия L-аргинином может быть эффективной в лечении не только ПЛГ, но и легочной гипертензии вследствие легочной эмболии.

Литература

1. Stefanie M. Bode-Böger, Rainer H. Böger, Andrea Galland, Dimitrios Tsikas, Jürgen C. Frölich. L-arg inine-      induced vasodilation in healthy humans: pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship. Br J Clin Pharmacol, 46:  489-497, 1998.
2. Oranee Tangphao, Matthias Grossmann, Stephan Chalon, Brian B. Hoffman, Terrence F. Blas chke.  Pharmacokinetics Of intravenous and oral Larginine in normal volunteers. Br J Clin Pharmacol, 47: 261–266, 1999.
3. Salvador M, Annie H.The L-Arginine-Nitric Oxide Pathway. N Engl J Med, 329: 2002–2012, 1993.
4. Carlos Alan Dias-Junior, Stefany Bruno de Assis Cau, José Eduardo Tanus- Santos. Role of nitric oxide in the  control of the pulmonary circulation : physiological, pathophysiological, and therapeutic implications. J  Bras Pneumol, 34: 412–419, 2008.
5. Sanjay M, Duncan JS, David L, Rober t DL. Shor tterm Pulmonary Vasodilation With L-Arginine in Pulmonary  Hypertension. Circulation, 92: 1539–1545,1995.
6. Eric A.G. Demoncheaux, Tim W. Higenbottam, David G. Kiely, Ju-Ming Wong, Simon Wharton, Richard Varcoe,  Tom Siddons, Alan C. Spivey, Keith Hall, Andy P. Gize. Decreased Whole Body Endogenous Nitric Oxide Production  in Patients with Primary Pulmonary Hypertension. J Vasc Res, 42: 133–136, 2005.
7. Rashid A, Lehrman S, Romano P, Frishman W, Dobkin J, Reichel J. Primary pulmonary hypertension. Heart Dis, 2:  422–430, 2000.
8. Wakaumi M, Shiga T, Nozaki K, Fujiu K, Shimaya K, Ishizuka N, Matsuda N, Kasanuki H. Plasma brain natriuretic    peptide as parameter to assess efficacy of continuous infusion prostacyclin (epopostenol) to treat severe    primary pulmonary hypertension. Heart Vessels, 15: 144–146, 2000.
9. Hiroyuki Okumura, Noritoshi Nagaya, Shingo Kyotani, Fumio Sakamaki, Norifumi Nakanishi, Shinya Fukuhara,  Chikao Yutani. Effects of Continuous IV Prostacyclin in a Patient With Pulmonary Veno-occlusive Disease. Chest,  122: 1096–1098, 2002.
10. Nagaya N, Uematsu M, Oya H, Sato N, Sakamaki F, Kyotani S, Ueno K, Nakanishi N, Yamagishi M, Miyatake K.   Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with      precapillary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 163: 887–891, 2001.
11. Sat Sharma. Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Chest, 124: 8–11, 2003.

Материалы напечатаны в Therapia № 12 (64) 2011