Аминокислота L-аргинин — субстрат для синтеза оксида азота

Аргинин — условно незаменимая аминокислота, впервые выделен в 1886 г E. Schulze и E. Steiger, а структура его установлена E. Schulze и E. Winterstein в 1897 г. Средний суточный уровень потребления L-аргинина составляет 5,4 г. Физиологическая потребность тканей и органов большинства млекопитающих в аргинине удовлетворяется его эндогенным синтезом и/или поступлением с пищей, однако для молодых особей и взрослых в условии стресса или болезни эта аминокислота становится эссенциальной. Аргинин служит необходимым предшественником для синтеза белков и многих биологически важных молекул, таких как орнитин, пролин, полиамины, креатин и агматин. Однако главная роль аргинина в организме человека — быть субстратом для синтеза оксида азота (NO) (Visek, W.J., 1986; Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; Böger R.H., 2007).
Поступивший с пищей L-аргинин всасывается в тонком кишечнике и транспортируется в печень, где основное его количество утилизируется в орнитиновом цикле. Часть L-аргинина, не метаболизировавшаяся в печени, используется как субстрат для продукции NO. Основным поставщиком эндогенного аргинина является обмен белка в организме, однако эндогенный синтез аргинина не играет важной роли в регуляции гомеостаза у здоровых взрослых людей (Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; Böger R.H., 2007).
В физиологических условиях синтез NO из L-аргинина происходит с помощью ферментов NO-синтаз (NO-synthase — NOS), вторым продуктом реакции является L-цитруллин. NOS — единственный известный на данный момент фермент, использующий в этом процессе одновременно 5 кофакторов/простетических групп (флавинадениндинуклеотид, флавинмононуклеотид, гем, тетрагидробиоптерин и кальций/кальмодулин), являясь таким образом одним из наиболее регулируемых в природе ферментов (Bryan N.S. et al., 2009).
Существует несколько изоформ NOS, названных по типу клеток, где они были впервые выделены — нейрональная (nNOS, NOS I), эндотелиальная (eNOS, NOS III) и макрофагальная (iNOS, NOS II). Индуцибельная іNOS активируется под воздействием бактериальных эндотоксинов и воспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли-α и интерлейкины), производя NO в количестве в 1000 раз большем по сравнению с еNOS. В сосудистой сети іNOS может индуцироваться как в макрофагах, так и в лимфоцитах, эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры или фибробластах, тогда как еNOS в основном образуется в эндотелиальных клетках.
еNOS и nNOS являются конститутивно экспрессируемыми формами, постоянно присутствующими в соответствующих клетках. Продукция еNOS поддерживается биохимическими стимулами, такими как ацетилхолин и брадикинин, а также за счет напряжения сдвига , активирущих рецепторы поверхности эндотелиальных клеток. nNOS преимущественно синтезирует NO в качестве трансмиттера в головном мозге и периферической нервной системе, например в неадренергических нехолинергических автономных нервных волокнах. Однако в настоящее время представлены доказательства, что еNOS находится не только в эндотелии, но и в других клетках и тканях; іNOS в некоторых тканях экспрессируется конститутивно, а еNOS и nNOS существуют также в индуцибельных формах (Böger R.H., 2007; Bryan N.S. et al., 2009; Lubos E. et al., 2009).

   Физиологическая роль оксида азота
NO играет важную роль в физиологии млекопитающих, обладая широким спектром биорегуляторного действия. Молекула NO является одной из наиболее мелких известных молекул — биологических мессенджеров. Благодаря химической простоте, эффекты NO могут регулироваться исключительно его концентрацией и стабильностью. NO легко проникает сквозь мембраны клеток, не нуждаясь в каналах или рецепторах. Инициированный NO сигнальный период достаточно короткий, так как NO быстро окисляется с переходом в нитриты и нитраты. Вот почему биологические эффекты NO ограничены местом его образования. Мишенью для NO в большинстве случаев является гемовая часть растворимой гуанилатциклазы. NO катализирует образование циклического гуанозин монофосфата (цГМФ), который и обусловливает большинство физиологических эффектов NO. Однако на сегодня известны и другие физиологические эффекты NO, независимые от активации гуанилатциклазы или даже NOS, включая посттрансляционную модификацию белков, липидов и других биомолекул. Другими возможными мишенями для NO являются растворимый аденозиндифосфат (АДФ)-рибозилирующий фермент и факторы транскрипции, через которые NO может непосредственно влиять на транскрипцию генов и трансляцию иРНК (Buhimschi I.A. et al., 1998; Марков Х.М., 2000; Bryan N.S. et al., 2009).
Мишени воздействия NO зависят от окружающих условий и количества производимого NO. Местный уровень NO детерминирован балансом между интенсивностью его синтеза или экзогенного образования и интенсивностью инактивации. Физиологическое действие NO варьирует от модуляции сосудистой системы до регуляции иммунных процессов (клеточно-опосредованный иммунитет, воздействие нейтрофилов на патогенные микроорганизмы, неспецифическая иммунная защита) и контроля нейрональных функций (передача сигнала в неадренергических нехолинергических нейронах, синаптическая пластичность в центральной нервной системе, осцилляторная активность нейрональной сети, нейропротекция)
(Степанов Ю.М. и соавт., 2004; Böger R.H., 2007; Lubos E. et al., 2009) (таблица).

Таблица
Роль оксида азота в функционировании различных систем организма
(Степанов Ю.М. и соавт., 2004)

Роль NO в поддержании сосудистого гомеостаза сводится к регуляции сосудистого тонуса, пролиферации и апоптоза, а также регуляции оксидантных процессов. Кроме того, NO присущи ангиопротективные свойства (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006; Ельский В.Н. и соавт., 2008). NO также ответственен за противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование экспрессии молекул клеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecules 1 — молекулы межклеточной адгезии 1-го типа), VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecules 1 — молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа) и тканевого фактора; ингибирование высвобождения хемокинов, таких как МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1 — моноцитарный хемотаксический фактор-1). Вдобавок, NO блокирует агрегацию тромбоцитов и оказывает фибринолитический эффект (Chatterjee A., Catravas J.D., 2008).

   Оксид азота — мощный периферический вазодилататор
За открытие роли NO как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе R. Furchgott, L. Ignarro и F. Murad в 1998 г была присуждена Нобелевская премия в области медицины и физиологии (Bryan N.S. et al., 2009).
Образовавшись в сосудистом эндотелии, NO связывается с трехвалентным железом гема цитохром с оксидазы в митохондриях, регулируя определенные транскрипционные факторы, например индуцируемый гипоксией фактор-1 (hypoxia-inducible factor-1 — HIF-1), или быстро диффундирует в кровь. В просвете сосуда NO быстро поглощается эритроцитами, вступая в реакцию с двухвалентным железом гемовой части оксигемоглобина с формированием метгемоглобина и NO3-. NO также диффундирует в клетки гладкой мускулатуры сосудов, прилегающие к эндотелию, где модулирует активность гемсодержащей гуанилатциклазы. Этот фермент дефосфорилирует гуанозин трифосфат с образованием цГМФ, который в свою очередь активирует К+-каналы и ингибирует вход ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры путем непосредственного угнетения кальциевых каналов, а также активирует протеинкиназу, фосфорилирущую легкие цепи миозина и белки саркоплазматического ретикулума, способствуя секвестрации ионов кальция в саркоплазматической сети. Итогом является расслабление клеток гладкой мускулатуры, регулирующее таким образом диаметр сосуда согласно тканевым нуждам — процесс эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД). NO, высвобожденный от донаторов, действует таким же образом, как и эндогенно продуцируемый. Способность гладкомышечных сосудистых клеток утилизировать NO, полученный экзогенно, называется эндотелий-независимой вазодилатацией (Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Lubos E. et al., 2009).
Хотя внутриклеточная концентрация L-аргинина значительно выше по сравнению с плазмой или внеклеточной жидкостью, доказано, что внеклеточный L-аргинин может быстро захватываться эндотелиальными клетками для синтеза NO (Böger R.H., 2007). При низких концентрациях в плазме L-аргинин избирательно улучшает эндотелиальную функцию; при среднем уровне концентрации может оказывать прямую вазодилатацию вследствие стимуляции секреции инсулина и гормона роста; высокие уровни L-аргинина вызывают неспецифическую вазодилатацию (Yi J. et al., 2009)

   Дефицит оксида азота как ключевое звено эндотелиальной дисфункции
По современным представлениям, эндотелий — не просто полупроницаемая мембрана, выстилающая внутреннюю поверхность сердца и сосудов, а диффузно рассеянный по всем тканям активный эндокринный орган, самый большой в организме (в теле человека среднего веса содержится около одного триллиона эндотелиоцитов — 1,8 кг), способный к непрерывной продукции биологически активных веществ. Одной из основных функций эндотелия является сбалансированное выделение регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Эти вещества играют важную роль в организме, отвечая за регуляцию тонуса сосудов (секреция вазоактивных медиаторов), поддержание их анатомического строения (синтез и ингибирование факторов пролиферации), сохранение гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); участвуют в процессах местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов). Основными факторами, активизирующими эндотелиальные клетки, являются механическое воздействие протекающей крови и напряжение сосудистой стенки; тромбоцитарные факторы (серотонин, АДФ, тромбин); циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II, аденозин, гистамин); гипоксия. В норме в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Для нормально функционирующего эндотелия характерно сбалансированное образование сосудосуживающих (эндотелин-1, тромбоксан А2, простагландин Н2) и сосудорасширяющих (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, натрийуретический пептид С-типа и др.) субстанций (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2008; Ельский В. Н. и соавт., 2008).
Наиболее выраженной сосудорасширяющей способностью обладает NO. NO как эндотелиальный фактор расслабления был открыт в 1980 г. — R.F. Furchgott и J.V. Zavadzki показали, что действие большинства веществ, влияющих на тонус сосудов, опосредуется выделением NO из эндотелия. NO присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации и обеспечения неадгезивности эндотелия по отношению к форменным элементам крови. При воздействии различных повреждающих факторов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.) способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Головченко Ю.И., Трещинская М.А., 2008; Ельский В. Н. и соавт., 2008).
В развитии и прогрессировании заболеваний сосудов ключевым моментом является регуляция NOS и биодоступность субстратов или кофакторов (Chatterjee A., Catravas J.D., 2008). Местная доступность L-аргинина в качестве субстрата для NOS может быть снижена вследствие активности аргиназы, утилизирущей L-аргинин для производства мочевины и орнитина и таким образом конкурирующей с NOS за доступность субстрата. Различные исследования свидетельствуют, что индукция или активация аргиназы І или аргиназы ІІ ведет к нарушению продукции NO и, как следствие, к ЭД. Аккумуляция при различных патологических состояниях эндогенного ингибитора NOS асимметричного диметиларгинина (asymmetric dimethylarginine — ADMA) также нарушает образование NO. Установлена связь между повышенным уровнем ADMA и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Повышенный уровень ADMA наблюдается у пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, резистентностью к инсулину, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, почечной недостаточностью и кардиальным синдромом Х (Gornik H.L., Creager M.A., 2004; Böger R.H., 2007).

   Патогенетическая роль дефицита оксида азота
Нарушение синтеза или функционирования NO в сосудистой системе — важный патогенетический фактор таких заболеваний как артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз и диабетическая ангиопатия (Böger R.H., 2007). Осложнениями, связанными с дефицитом этого соединения, также являются острый инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия, атеротромбоз, тромботическая микроангиопатия, тромбоэмболические цереброваскулярные заболевания, преэклампсия (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006).
ЭД рассматривается в настоящее время в качестве основного механизм формирования АГ. У больных с АГ нарушение NO-зависимого расслабления артерий может быть обусловлено несколькими механизмами: снижением продукции NO, ускоренной его деградацией и изменением цитоархитектоники сосудов. Наибольшее значение в снижении ЭЗВД придают внутриклеточному оксидативному стрессу — свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию NO эндотелиоцитами. Высокий риск возникновения церебральных осложнений у больных с АГ связывают именно с формированием ЭД, препятствующей адекватной регуляции мозгового кровотока. Нарушение ауторегуляции церебральной перфузии является предиктором развития энцефалопатии и транзиторных ишемических атак (ТИА) (Визир. В.А., Березин А.Е., 2000). У больных в острый период церебрального ишемического инсульта (ЦИИ) происходит снижение уровня NO2 — стабильного метаболита NO, что свидетельствует об участии эндотелийзависимых механизмов в патогенезе ЦИИ. Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия прогрессирует при повышении клинической тяжести состояния больных ЦИИ (Малахов В.А., Завгородняя А.Н., 2007).
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) одной из главных причин уменьшения ЭЗВД является гиперхолестеринемия, поскольку ускоряет апоптоз эндотелиоцитов и снижает синтез NO в эндотелии (Мовчан Е.А., 2008).
NO контролирует разнообразные легочные функции, такие как активность макрофагов, бронхоконстрикцию и дилатацию легочных артерий. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) наблюдается снижение уровня NO в легких. Одна из причин этого состояния — нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у пациентов с артериальной ЛГ наблюдается ассоциация снижения уровня L-аргинина с повышением активности аргиназы. Также нарушенный метаболизм ADMA в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе артериальной ЛГ. Повышенный уровень ADMA отмечается у пациентов с идиопатической артериальной ЛГ, хронической тромбоэмболической ЛГ, а также артериальной ЛГ, ассоциированной с серповидноклеточной анемией или системным склерозом (Maarsingh Н. et al., 2008; Zakrzewicz D., Eickelberg O., 2009).
В связи с наличием огромного пула эндотелиальных клеток в капиллярах клубочков от функционального состояния эндотелия существенно зависит регуляция сосудистого тонуса в почках. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса и почечной гемодинамики опосредована взаимодействием продуцируемых им мощных вазоактивных факторов. Перераспределение равновесия вазоактивных факторов в пользу вазоконстрикторов не только инициирует развитие нефросклероза, снижение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, но и провоцирует развитие АГ (Мовчан Е.А., 2008).
В клинической патофизиологии почек NO имеет особое значение. Имеются данные о постоянном синтезе NO в эндотелиальных и гладкомышечных клетках почечных сосудов, мезангиальных и эпителиальных канальцевых клетках, благодаря чему он играет важную роль в регуляции почечного кровотока, экскреторной функции почек, тубулогломерулярного баланса. Эти эффекты частично осуществляются путем взаимодействия NO с системой ренин-ангиотензин и другими биорегуляторами функций почек. Снижение продукции и функции NO, в частности в сосудистом эндотелии, тесно связано с патогенезом уменьшения почечной ткани вследствие поражения почек. Механизмы возникновения дефицита различны, включая уменьшение синтеза NO вследствие снижения концентрации или активности почечной кортикальной nNOSα, а также снижения уровня активных димеров еNOS вследствие деградации кофактора еNOS тетрагидробиоптерина; повышение циркулирующего количества ADMA (уровень ADMA в плазме коррелирует с тяжестью хронической болезни почек); ограничение доступности субстрата (L-аргинина) вследствие снижения его синтеза в почках или нарушения транспорта в клетку; нарушения почечной тубулярной регенерации аргинина; утилизацию аргинина аргиназой; инактивацию NO активными формами кислорода (reactive oxygen species — ROS). Кроме того, накопление конечных продуктов гликозилирования при прогрессировании болезней почек снижает доступ NO к его мишеням (Марков Х.М., 2000; Baylis C., 2008; Ohkita М. et al., 2009).
Физиологическая сосудистая адаптация к беременности (увеличение объема крови, минутного объема сердца и снижение сосудистой резистентности) сопровождается увеличением эндогенной продукции NO и повышением чувствительности к NO гладкомышечных клеток сосудов. Экспериментальные исследования показали роль усиления оксидативного стресса и снижения биодоступности таких вазодилататоров как NO в патогенезе сердечно-сосудистой дисфункции во время беременности; при преэклампсии в исследованиях in vitro установлено нарушение ЭЗВД изолированных пупочных артерий. При преэклампсии также отмечается повышенная концентрация в крови гемоглобина, который рассматривается как акцептор NO (Buhimschi I.A. et al., 1998; Gilbert J.S. et al., 2008).

   Современные исследования эффективности аргинина как донатора оксида азота
Усиление продукции и высвобождения NO, вызванное L-аргинином, может действовать как антиоксидант и способствовать улучшению эндотелиальной функции у пациентов с гиперхолестеринемией. A.J. Maxwell и соавторы (2000) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 43 пациентов в возрасте 57±10 лет с гиперхолестеринемией и нарушением дилатации артерий, обусловленную кровотоком (FMD — flow-mediated dilation) установили позитивные изменения ЭЗВД при пероральном приеме 6–21 г/сут L-аргинина. Вазодилататорная функция эндотелия улучшилась с 6,5±3 до 10±5%. В исследовании Н. Kawano и соавторов (2002) у 17 мужчин (средний возраст 41,7 лет) с гиперхолестеринемией после инфузии в течение 1 ч 30 г L-аргинина выявлено увеличение дилатации артерий, обусловленную кровотоком (с 3,92±0,58 до 7,27±0,53%, р<0,01) и снижение концентрации маркеров липидной пероксидации — веществ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (thiobarbituric acid reactive substances — TBARS) (с 5,45±0,43 до 4,83±0,35 нмоль/мл, р<0,01). S.G. West и соавторы (2005) в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием 16 пациентов среднего возраста с гиперхолестеринемией показали, что пероральный прием 12 г/сут L-аргинина в течение 3 нед способствовал снижению диастолического артериального давления (ДАД) на 1,9 мм рт. ст., уровня гомоцистеина в плазме на 2 мкмоль/л и увеличению периода напряжения желудочков на 3,4 мс. Прием 1,5 г L-аргинина с симвастатином в дозе 20 мг/сут в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 33 пациентов с гиперхолестеринемией привел к значительному снижению уровня триглицеридов по сравнению с группой, принимавших только симвастатин (на 140,5±149,2 и на 56,1±85 мг/дл соответственно, р=0,048) (F. Schulze и соавт., 2009).
Окисленный холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) повышает экспрессию аргиназы и снижает уровень eNOS в эндотелиоцитах, приводя к уменьшению продукции NO. Улучшение эндотелиальной функции и снижение окисления ЛПНП у 31 пациента со стабильной ИБС на фоне перорального приема 10 г/сут L-аргинина в течение 4 нед установлено в рандомизированном перекрестном исследовании W.H. Yin и соавторами (2005). Т. Lauer и соавторы (2008) показали увеличение минимального диаметра просвета сосуда в стенозированном сегменте с 0,98±0,06 до 1,14±0,07 мм (р<0,05) без воздействия на другие сегменты у пациентов с ИБС при применении инфузии 150 мкмоль/мин L-аргинина. Кровоток в постстенотическом сегменте увеличился на 24±3%. В рандомизированном перекрестном исследовании с участием 42 пациентов со стабильной стенокардией напряжения І–ІІ функционального класса (ФК) A.В. Созыкиным и соавторами (2000) установлено существенное улучшение эндотелиальной функции (с 5,0±2,9 до 7,8±4,1%), переносимости физической нагрузки и снижение агрегации тромбоцитов (у 17 пациентов из 20) в группе, получавшей 15 г/сут L-аргинина в течение 10 дней. А. Palloshi и соавторы (2004), обследовав 13 пациентов с микрососудистой стенокардией, принимавших 2 г L-аргинина 3 раза в сут в течение 4 нед, отметили снижение ФК стенокардии, систолического АД (САД) в покое, улучшение качества жизни, увеличение концентрации L-аргинина, цГМФ, соотношения L-аргинин/ADMA.
А. Jabłecka и соавторы (2004), обследовав 32 пациентов с атеросклеротическим поражением периферических артерий ІІ и ІІІ стадии по Fontaine, установили существенное повышение уровня NO и общего антиоксидантного статуса (total antioxidant status — TAS) в связи с приемом в течение 28 дней L-аргинина в дозе 2 или 4 г 3р/сут. В рандомизированном исследовании R.K. Oka и соавторов (2005) с участием 80 пациентов с поражением периферических артерий и перемежающейся хромотой, принимавших L-аргинин в дозе 3, 6 или 9 г/сут в 3 приема в течение 12 нед, выявлена тенденция к увеличению скорости ходьбы. Большее увеличение дистанции ходьбы отмечено в группе, получавшей L-аргинин в дозе 3 г/сут. Препарат хорошо переносился, значительных неблагоприятных эффектов не отмечалось.
Старение и различные факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии также ассоциированы с оксидативным стрессом и нарушением эндотелиальной функции. М.Р. Schlaich и соавторы (2007), обследовав 23 молодых мужчины (возраст 30±5 лет) из группы высокого риска в отношении развития сердечно-сосудистой патологии (нарушение липидного обмена и повышенное АД), установили увеличение почечного плазмотока (на 123±64,4 мл/мин в сравнении с 75,6±60,2 мл/мин в контрольной группе) после инфузии 100 мг/кг L-аргинина. У пожилых лиц с ССЗ отмечается ослабление дилатации плечевой артерии, обусловленной кровотоком, и снижение биодоступности NO. S.M. Bode-Böger и соавторы (2003) в проспективном двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании с участием 12 здоровых волонтеров в возрасте 73,8±2,7 года показали, что при пероральном приеме в течение 14 дней L-аргинина в дозе 8 г 2 р/сут. значительно увеличивается (на 5,7±1,2%) дилатация артерии, обусловленная кровотоком, и нормализуется соотношение L-аргинин/ADMA (р<0,05).
Курение снижает содержание NO за счет усиления оксидативного стресса, а также повышает адгезию моноцитов и восприимчивость ЛПНП к окислению. В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом перекрестном исследовании с участием 12 здоровых курильщиков G. Siasos и соавторы (2009) установили, что прием 7 г L-аргинина 3 раза в сут предотвращает индуцированное курением увеличение скорости распространения пульсовой волны между предплечьем и правой лодыжкой и индекса аугментации, а также снижает уровень sICAM-1 (растворимой формы молекулы межклеточной адгезии-1) в сыворотке крови.
Не менее интересен отечественный опыт применения L-аргинина: в Национальном научном центре «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины В.А. Слободским (2009) проведено исследование эффектов раствора L-аргинина аспартата для перорального применения — Тивортин аспартат (Юрия-Фарм) у 38 амбулаторных пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК. Препарат применяли по 15 мл (1,71 г) 2 р/сут в течение 2 мес в дополнение к традиционной терапии. Результаты исследования показали улучшение функции эндотелия, толерантности к физической нагрузке и качества жизни пациентов. Применение препарата достоверно улучшило ЭЗВД (с 3,35±0,48 до 6,24±0,41; p<0,01); увеличилось время до начала развития электрокардиографических признаков ишемии и/или начала возникновения болей при проведении проб с дозированной физической нагрузкой (с 7,18±0,64 до 9,62±0,61 мин; p<0,05); отмечено увеличение на 34% суммарной выполняемой работы (p<0,05). Применение нитроглицерина уменьшилось с 3,61±0,5 до 1,1±0,24 таблеток в сутки; p<0,01.
Влияние на почечную гемодинамику перорального приема 15 г/сут L-аргинина в течение 5 дней оценено в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с участием 17 пациентов в возрасте 56±12 лет с хронической застойной сердечной недостаточностью II–III ФК по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) G. Watanabe и соавторами (2000). Установлено повышение суточной экскреции цГМФ (с 0,8±0,5 до 1,4±1,1 мкмоль/сут, р<0,01) и суточного клиренса креатинина (с 125±42 до 150±43 мл/мин, р<0,05), а также снижение уровня эндотелина в плазме крови (с 3,1±0,8 до 2,5±0,6 пг/мл, р<0,05). Кроме того, отмечалось относительное увеличение мочевой экскреции натрия и скорости клубочковой фильтрации в ответ на нагрузку раствором NaCl по сравнению с группой плацебо (47±12 по сравнению с 34±9% и 44±31% по сравнению с 22±29% соответственно, р<0,05).
В исследовании Е.А. Bocchi и соавторов (2000) с участием 7 пациентов (возраст 39±8 лет) с тяжелой формой застойной сердечной недостаточности (СН) внутривенное введение L-аргинина (в средней дозе 30,4±1,9 г) привело к снижению частоты сердечных сокращений (с 88±15 до 80±16 уд/мин, р<0,005), среднего системного АД (с 84±17 до 70±18 мм рт. ст, р<0,007) и системного сосудистого сопротивления (с 24±8 до 15±6 ед. Вуда, р<0,003); увеличению минутного сердечного выброса (с 3,4±0,7 до 4,1±0,8 л/мин, р<0,009) и систолического объема крови (с 40±9 до 54±14 мл, р<0,008). В. Bednarz и соавторами (2004) установлено увеличение способности переносить физическую нагрузку (99±103 по сравнению с 70±99 с в группе плацебо) у пациентов (21 участник) с хронической застойной СН II–III ФК по NYHA после перорального приема 9 г/сут L-аргинина в течение 7 дней.
Улучшение вызванной потоком крови ЭЗВД при приеме 6 г L-аргинина установлено J.P. Lekakis и соавторами (2002) в проспективном рандомизированном двойном слепом испытании с участием 35 пациентов с АГ. Прием L-аргинина значительно улучшил дилатацию плечевой артерии, обусловленную кровотоком (1,7±3,4 по сравнению с 5,9±5,4%, p=0,008).
Биодоступность NO снижается при инфаркте миокарда. В. Bednarz и соавторы (2005) в мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 792 пациентов (средний возраст 64 года, 551 участник — мужчина), начавших через 24 ч после возникновения ИМ с элевацией сегмента ST пероральный прием L-аргинина в дозе 3 г 3 р/сут курсом 30 дней, выявили позитивную тенденцию в отношении возникновения значительных клинических событий (у 24% пациентов в сравнении с 27% группы плацебо). Терапия L-аргинином хорошо переносилась.
У пациентов с острым коронарным синдромом отмечается активация периферических Т-лимфоцитов, повышение уровня белков острой фазы и усиление оксидативного стресса. J. George и соавторы (2004), исследовав пациентов с нестабильной стенокардией, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием, выявили снижение системного роста активации периферических Т-лимфоцитов и маркеров оксидативного стресса, вызванных повреждением сосудистой стенки при проведении ЧКВ, через 1 мес терапии L-аргинином в дозе 6 г/сут, начатой сразу же после установления стента. Р. Lucotti и соавторы (2009) в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 64 подвергшихся аортокоронарному шунтированию (АКШ) пациентов, страдающих ССЗ без СД 2-го типа, установили снижение уровня ADMA (р<0,01), показателей ЭД наряду с увеличением уровня цГМФ (р<0,01), соотношения L-аргинин/ADMA (р<0,0001) при пероральном приеме в течение 6 мес L-аргинина в дозе 6,4 г/сут. Также отмечалось увеличение индекса чувствительности к инсулину (р<0,05) и уровня адипонектина (р<0,01), снижение уровней ИЛ-6 и МСР-1.
Одной из возможных причин неудач терапевтического ангиогенеза и клеточной терапии считается ЭД и снижение биодоступности NO. У пациентов с ИБС с одновременным поражением 3-х сосудов и тяжелым диффузным поражением левой передней нисходящей артерии, подвергшихся АКШ, М. Ruel и соавторы (2008) выявили улучшение перфузии и сократимости передней стенки миокарда наряду с тенденцией к меньшему возникновению перфузионных дефектов после курса 10 инъекций сосудистого эндотелиального фактора роста в сочетании с пероральным приемом в течение 3 мес L-аргинина в дозе 6 г/сут.
Эффект приема L-аргинина на реактивность церебральных сосудов на СО2 исследован С. Zimmermann и R.L. Haberl (2003), установивших существенное увеличение вазомоторной реактивности (с 42±8% до 52±14%, р=0,005) после инфузии 30 г L-аргинина у 22 пациентов с факторами риска ССЗ и нарушением вазомоторной реактивности (<50%) при отсутствии экстра- или интракраниальных стенозов. В исследовании 2004 г C. Zimmermann и соавторы установили увеличение средней скорости кровотока на 28±10% по сравнению с 22±10% в группе контроля после инфузии 30 г L-аргинина у 55 пациентов (средний возраст 63±8,5 лет) с факторами риска ССЗ. Причем у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе выявлен более сильный ответ на L-аргинин по сравнению с пациентами без предшествующих цереброваскулярных событий. М. Okamoto и соавторы (2001), обследовав 20 пожилых пациентов (возраст 70,2±2,8 лет), установили снижение среднего АД и увеличение скорости мозгового кровотока после внутривенной инфузии 500 мг/кг L-аргинина монохлорида в течение 30 мин.
В последнее время проведено несколько исследований эффективности L-аргинина при наследственных синдромах, сопровождающихся развитием инсульта. Так, Y. Toribe и соавторы (2007) при внутривенном применении L-аргинина (0,5 г/кг массы тела) через 5 часов после начала эпилептического статуса у пациентки с синдромом MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike episodes — митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды) установили уменьшение патологических энцефалографических изменений, укорочение длительности эпистатуса; отмечалось быстрое клиническое восстановление с более коротким периодом госпитализации. F. Moutaouakil и соавторы (2009) сообщают о полном и быстром исчезновении инсультоподобных эпизодов у ребенка 12 лет с синдромом MELAS после орального применения L-аргинина в дозе 0,4 мг/кг в сут.
N. Nagaya и соавторы (2001) установили позитивный эффект L-аргинина на гемодинамику и способность переносить физическую нагрузку у пациентов с прекапиллярной легочной гипертензией, принимавших перорально L-аргинин 0,5 г/10 кг массы тела 3 р/сут в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (19 участников). Установлено значительное повышение концентрации L-цитруллина в плазме крови, указывающее на усиление продукции NO, снижение на 9% среднего легочного артериального давления (с 53±4 до 48±4 мм рт. ст., р<0,05) и на 16% — резистентности легочных сосудов (с 14,8±1,5 до 12,4±1,4 ед. Вуда, р<0,05), а также умеренное снижение системного АД (с 92±4 до 87±3 мм рт. ст., р<0,05). Прием L-аргинина в течение 1 нед привел к незначительному повышению максимального потребления кислорода (с 831±88 до 896±92 мл/мин, р<0,05) и значительному снижению наклона кривой зависимости минутной вентиляции от продукции углекислого газа (VE/VCO2 slope) (с 43±4 до 37±3, р<0,05).
Эффективность приема L-аргинина при осложненном течении беременности установлена в нескольких исследованиях. F. Facchinetti и соавторы (2007), обследовав 28 пациенток с преэклампсией и 46 пациенток с гестационной гипертензией, рандомизированных в группы плацебо или внутривенного введения 20 г/сут L-аргинина в течение 5 дней с последующим пероральным приемом в дозе 4 г/сут в течение 2 нед, выявили значительное снижение САД и ДАД через 6 дней после лечения в группе, получавших L-аргинин. Также отмечена тенденция к пролонгированию беременности. В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 61 беременной с преэклампсией, получавшей стандартизированную диету с пониженным содержанием азота и L-аргинин 3 г/сут в течение 3 нед в дополнение к стандартной терапии, К. Rytlewski и соавторы (2005) установили значительное снижение уровней САД (до 134,2±2,9 по сравнению с исходным уровнем 143,1±2,8 мм рт. ст., р<0,01), ДАД (до 81,6±1,7 по сравнению с исходным уровнем 86,5±0,9 мм рт. ст., р<0,01), среднего АД (до 101,8±1,5 по сравнению с исходным уровнем 108,0±1,2 мм рт. ст., р<0,01) на фоне повышения суточной экскреции метаболитов NO (NO2- и NO3-) и уровня L-цитруллина в плазме крови. I. Neri и соавторы (2006) отметили снижение САД и ДАД после внутривенно введения 20 г L-аргинина 62 беременным (возраст 16–45 лет) на сроке 24–36 нед с гестационной гипертензией (32,2% получали антигипертензивное лечение до начала исследования). L-аргинин хорошо переносился.
L-аргинин способствует внутриутробному росту плода за счет увеличения продукции NO и улучшения кровообращения в пупочной артерии. В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании с участием 83 беременных с преэклампсией К. Rytlewski и соавторы (2006) установили значительное снижение индекса пульсации пупочной артерии у пациенток, получавших в дополнение к стандартной терапии L-аргинин 3 г/сут, начиная с 3 нед терапии. Терапия L-аргинином способствовала существенному увеличению индекса пульсации средней мозговой артерии и церебро-плацентарного коэффициента. Продолжительность беременности и оценка новорожденных по шкале Апгар также была выше в группе лечения. N. Zhang и соавторы (2007), исследовав 25 беременных с гестационной гипертензией и внутриутробной задержкой роста плода (ВЗРП), получавших L-аргинин в дополнение к стандартной терапии, установили заметное снижение систоло-диастолического соотношения, пульсового индекса и индекса резистентности. Содержание NO в крови матери и плода было значительно выше, чем в группе, получавшей только стандартную терапию. Масса новорожденных от матерей, получавших L-аргинин, была на уровне контрольной группы (2,9±0,3 по сравнению с 3±0,3 кг, р=0,18) и существенно выше, чем в группе стандартной терапии (2,7±0,3 кг, р=0,006). Эти данные дополняют результаты исследования Р. Sieroszewski и соавторов (2004), назначавших перорально 3 г/сут L-аргинина в течение 20 дней 78 беременным с установленной ВЗРП: в группе получавших L-аргинин отмечалась более высокая масса тела новорожденного (средняя масса тела — 2823 г по сравнению с 2495 г в группе не получавшей лечение L-аргинином, р=0,027), доля новорожденных с задержкой внутриутробного развития была меньше (29% по сравнению с 73% в группе не получавшей лечение L-аргинином). X.M. Xiao и L.P. Li (2005), обследовав 30 беременных с ВЗРП по асимметрической форме, установили, что прием L-аргинина в дополнение к стандартной терапии привел к значительному увеличению уровня NO2- и NO3- в сыворотке крови матери (р<0,01) и массы тела новорожденного (р<0,05) по сравнению с группой, получавшей только стандартную терапию.
Таким образом, результаты многочисленных исследований последних лет, которые мы попытались обобщить в данной работе, свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения свойств L-аргинина как активного донатора NO в клинической практике при разнообразной патологии.

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. (2004) Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. Фарматека, 6(84): 62–72.
2. Визир В.А., Березин А.Е. (2000) Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения. Укр. мед. часопис, 4(18): 23–33 (https://www.umj.com.ua/rus/archive/18/1056.html; https://www.umj.com.ua/archive/18/pdf/1056_rus.pdf).
3. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. (2008) Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции. Consilium medicum Ukraina, 11: 38–40.
Гуревич М.А., Стуров Н.В. (2006) Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции. Трудный пациент, 3: 23–29.
4. Ельский В. Н., Ватутин Н. Т., Калинкина Н. В., Салахова А. М. (2008) Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний. Журн. АМН України, 14(1): 51–62.
5. Малахов В.А., Завгородняя А.Н. (2007) Система оксида азота при церебральном ишемическом инсульте: некоторые патогенетические аспекты. Укр. мед. часопис, 2(58): 97–100 (https://www.umj.com.ua/archive/58/149.html; https://www.umj.com.ua/archive/58/pdf/149_rus.pdf).
6. Марков Х.М. (2000) Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста. Рос. вестн. перинатол. и педиатр., 4: 43–47.
7. Мовчан Е.А. (2008) Дисфункция эндотелия и тромбоцитов при хронической болезни почек: новый взгляд на старую проблему нарушений в системе гемостаза у больных гломерулонефритом. Бюллетень сибирской медицины, Приложение 2: 88–96.
8. Слободський В.А. (2009) Досвід застосування препарату Тівортін® аспартат при лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження. Укр. мед. часопис, 5(73): 40–43 (https://www.umj.com.ua/archive/73/1511.html; https://www.umj.com.ua/archive/73/pdf/1511_ukr.pdf).
9. Созыкин А.В., Ноева Е.А., Балахонова Т.В. и др. (2000) Влияние L-аргинина на агрегацию тромбоцитов, функцию эндотелия и толерантность к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Тер. Архив, 72(8): 24–27.
10. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. (2004) Аргинин в медицинской практике. Журн. АМН України, 10(1): 340–352.
Baylis C. (2008) Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 294: 1–9.
11. Bednarz B., Jaxa-Chamiec T., Gebalska J. et al. (2004) L-arginine supplementation prolongs exercise capacity in congestive heart failure. Kardiol. Pol., 60(4): 348–353.
12. Bednarz B., Jaxa-Chamiec T., Maciejewski P. et al. (2005) Efficacy and safety of oral l-arginine in acute myocardial infarction. Results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ARAMI pilot trial. Kardiol. Pol., 62(5): 421–427.
13. Bocchi E.A., Vilella de Moraes A.V., Esteves-Filho A. et al. (2000) L-arginine reduces heart rate and improves hemodynamics in severe congestive heart failure. Clin. Cardiol., 23(3): 205–210.
14. Bode-Böger S.M., Muke J., Surdacki A. et al. (2003) Oral L-arginine improves endothelial function in healthy individuals older than 70 years. Vasc. Med., 8(2): 77–81.
15. Böger R.H. (2007) The pharmacodynamics of L-arginine. J. Nutr., 137: 1650S–1655S.
16. Bryan N.S., Bian K., Murad F. (2009) Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development. Frontiers in Bioscience, 14: 1–18.
17. Buhimschi I.A., Saade G.R., Chwalisz K., Garfield R.E. (1998) The nitric oxide pathway in pre-eclampsia: pathophysiological implications. Human Reproduction Update, 4(1): 25–42.
18. Chatterjee A., Catravas J.D. (2008) Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation. Vascul. Pharmacol., 49(4-6): 134–140.
19. Facchinetti F., Saade G.R., Neri I. et al. (2007) L-arginine supplementation in patients with gestational hypertension: a pilot study. Hypertens Pregnancy, 26(1): 121–130.
20. George J., Shmuel S.B., Roth A. et al. (2004) L-arginine attenuates lymphocyte activation and anti-oxidized LDL antibody levels in patients undergoing angioplasty. Atherosclerosis, 174(2): 323–327.
21. Gilbert J.S., Nijland M.J., Knoblich P. (2008) Placental ischemia and cardiovascular dysfunction in preeclampsia and beyond: making the connections. Expert Rev. Cardiovasc. Ther., 6(10): 1367–1377.
22. Gornik H.L., Creager M.A. (2004) Arginine and endothelial and vascular health. J. Nutr., 134: 2880S–2887S.
23. Jabłecka A., Checiński P., Krauss H. et al. (2004) The influence of two different doses of L-arginine oral supplementation on nitric oxide (NO) concentration and total antioxidant status (TAS) in atherosclerotic patients. Med. Sci. Monit., 10(1): CR29–32.
24. Kawano H., Motoyama T., Hirai N. et al. (2002) Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress. Atherosclerosis, 161(2): 375–380.
25. Lauer T., Kleinbongard P., Rath J. et al. (2008) L-arginine preferentially dilates stenotic segments of coronary arteries thereby increasing coronary flow. J. Intern. Med., 264(3): 237–244.
26. Lekakis J.P., Papathanassiou S., Papaioannou T.G. et al. (2002) Oral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. Int. J. Cardiol., 86(2–3): 317–323.
27. Lubos E., Handy D.E., Loscalzo J. (2009) Role of oxidative stress and nitric oxide in atherothrombosis. Front. Biosci., 13: 5323–5344.
28. Lucotti P., Monti L., Setola E. et al. (2009) Oral L-arginine supplementation improves endothelial function and ameliorates insulin sensitivity and inflammation in cardiopathic nondiabetic patients after an aortocoronary bypass. Metabolism, 58(9): 1270–1276.
29. Maarsingh Н., Pera Т., Meurs Н. (2008) Arginase and pulmonary diseases. Naunyn-Schmiedberg’s Arch. Pharmacol., 378: 171–184.
30. Maxwell A.J., Anderson B., Zapien M.P., Cooke J.P. (2000) Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is reversed by a nutritional product designed to enhance nitric oxide activity. Cardiovasc. Drugs Ther., 14(3): 309–316.
31. Moutaouakil F., El Otmani H., Fadel H. et al. (2009) L-arginine efficiency in MELAS syndrome. A case report. Rev. Neurol. (Paris), 165(5): 482–485.
32. Nagaya N., Uematsu M., Oya H. et al. (2001) Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163(4): 887–891.
33. Neri I., Jasonni V.M., Gori G.F. et al. (2006) Effect of L-arginine on blood pressure in pregnancy-induced hypertension: a randomized placebo-controlled trial. J. Matern. Fetal Neonatal. Med., 19(5): 277–281.
34. Ohkita М., Takaoka М., Matsumura Y. (2009) Drug discovery for overcoming chronic kidney disease (CKD): the endothelin ETB receptor / nitric oxide system functions as a protective factor in CKD. J. Pharmacol. Sci., 109: 7–13
35. Oka R.K., Szuba A., Giacomini J.C., Cooke J.P. (2005) A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease. Vasc. Med., 10(4): 265–274.
36. Okamoto M., Etani H., Yagita Y. et al. (2001) Diminished reserve for cerebral vasomotor response to L-arginine in the elderly: evaluation by transcranial Doppler sonography. Gerontology, 47(3):131–135.
37. Palloshi A., Fragasso G., Piatti P. et al. (2004) Effect of oral L-arginine on blood pressure and symptoms and endothelial function in patients with systemic hypertension, positive exercise tests, and normal coronary arteries. Am. J. Cardiol., 93(7): 933–935.
38. Paszkowiak J.J., Dardik А. (2003) Arterial wall shear stress: observations from the bench to the bedside. Vascular and Endovascular Surgery, 37(1): 47–57.
39. Ruel M., Beanlands R.S., Lortie M. et al. (2008) Concomitant treatment with oral L-arginine improves the efficacy of surgical angiogenesis in patients with severe diffuse coronary artery disease: the Endothelial Modulation in Angiogenic Therapy randomized controlled trial. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 135(4): 762–770.
40. Rytlewski K., Olszanecki R., Korbut R., Zdebski Z. (2005) Effects of prolonged oral supplementation with l-arginine on blood pressure and nitric oxide synthesis in preeclampsia. Eur. J. Clin. Invest., 35(1): 32–37.
41. Rytlewski K., Olszanecki R., Lauterbach R. et al. (2006) Effects of oral L-arginine on the foetal condition and neonatal outcome in preeclampsia: a preliminary report. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 99(2): 146–152.
42. Schlaich M.P., Oehmer S., Schneider M.P. et al. (2007) Effects of nitric oxide synthase inhibition and L-arginine on renal haemodynamics in young patients at high cardiovascular risk. Atherosclerosis, 192(1): 155–160.
43. Schulze F., Glos S., Petruschka D. et al. (2009) L-Arginine enhances the triglyceride-lowering effect of simvastatin in patients with elevated plasma triglycerides. Nutr. Res., 29(5): 291–297.
44. Siasos G., Tousoulis D., Vlachopoulos C. et al. (2009) The impact of oral L-arginine supplementation on acute smoking-induced endothelial injury and arterial performance. Am. J. Hypertens., 22(6): 586–592.
45. Sieroszewski P., Suzin J., Karowicz-Bilińska A. (2004) Ultrasound evaluation of intrauterine growth restriction therapy by a nitric oxide donor (L-arginine). J. Matern. Fetal Neonatal Med., 15(6): 363–366.
46. Toribe Y., Tominaga K., Ogawa K., Suzuki Y. (2007) Usefulness of L-arginine infusion for status epilepticus in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes. No To Hattatsu., 39(1): 38–43.
47. Visek W.J. (1986) Arginine needs, physiological state and usual diets. A reevaluation. J. Nutr., 116: 36–46.
48. Watanabe G., Tomiyama H., Doba N. (2000) Effects of oral administration of L-arginine on renal function in patients with heart failure. J. Hypertens., 18(2): 229–234.
49. West S.G., Likos-Krick A., Brown P., Mariotti F. (2005) Oral L-arginine improves hemodynamic responses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic men. J. Nutr., 135(2): 212–217.
50. Wu G., Morris S.M. Jr. (1998) Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem. J., 336: 1–17.
51. Xiao X.M., Li L.P. (2005) L-Arginine treatment for asymmetric fetal growth restriction. Int. J. Gynaecol. Obstet., 88(1): 15–18.
52. Yi J., Horky L.L., Friedlich A.L. et al. (2009) L-Arginine and Alzheimer’s disease. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 3: 211–238.
53. Yin W.H., Chen J.W., Tsai C. et al. (2005) L-arginine improves endothelial function and reduces LDL oxidation in patients with stable coronary artery disease. Clin. Nutr., 24(6): 988–997.
54. Zakrzewicz D., Eickelberg O. (2009) From arginine methylation to ADMA: A novel mechanism with therapeutic potential in chronic lung diseases. BMC Pulmonary Medicine, 9: 5.
55. Zhang N., Xiong A.H., Xiao X., Li L.P. (2007) Effect and mechanism of L-arginine therapy for fetal growth retardation due to pregnancy-induced hypertension. Nan. Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 27(2): 198–200.
56. Zimmermann C., Haberl R.L. (2003) L-arginine improves diminished cerebral CO2 reactivity in patients. Stroke, 34(3): 643–647.
57. Zimmermann C., Wimmer M., Haberl R.L. (2004) L-arginine-mediated vasoreactivity in patients with a risk of stroke. Cerebrovasc. Dis., 17(2–3): 128–133.

  Материалы напечатаны в УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 6 (74) – XI/XII 2009