Л.В. КАЛУГІНА, д. мед. н., провідний науковий співробітник відділення ендокринної гінекології ДУ «ІПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової НАМН України», м. Київ ORCID: 0000-0003-2263-6627

К.С. ПАВЛОВА, лікар акушер-гінеколог, аспірант відділення ендокринної гінекології ДУ «ІПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової НАМН України», м. Київ ORCID: 0000-0003-2961-456X

Аденоміоз характеризується поліморфністю клінічних проявів та є причиною хронічного тазового болю, асоційованого з ендометріозом у 53–80% випадків. Ключовим чинником, що знижує якість життя пацієнток при аденоміозі, є саме важка дисменорея. З іншого боку, хронічний біль знижує стресостійкість і запускає каскад вироблення прозапальних цитокінів, які обумовлюють загострення ендометріозу. Формування больового синдрому при аденоміозі може бути обумовлено наступними чинниками: зміною нейрогуморальної регуляції, стимуляцією розростання нервів і судин та запальним ремоделюванням міометрія на фоні порушення кровообігу і склерозування судин. Наслідком цих процесів є порушення нейроімунних відносин, які зумовлюють підвищення кількості та сенситивности ноцицепторів на фоні хронічного імунозапального процесу в ендометрії та міометрії.

Отримані дані експериментальних досліджень показали, що супраспінальна роль оксиду азоту (NO) полягає в опосередкуванні механічних ноцицептивних рефлексів. Також був показаний дозозалежний вплив L-аргініну на формування больового синдрому, зокрема встановлено, що малі дози L-аргініну приводять до активації нейрональної NO-синтази та аналгетичного ефекту. Великі дози активують кіоторфін-синтазу із утворенням дипептиду кіоторфіну (L-тирозин-L-аргініну), що індукує виділення мет-енкефаліну і розвиток аналгетичного ефекту. Результати окремих досліджень продемонстрували зменшення симптомів сечоміхурового больового синдрому під час терапії препаратами L-аргініну, що дозволило включити його у 2017 р. до рекомендацій Европейської асоціації урологів стосовно терапії хронічного тазового болю.

Результати клінічного порівняльного дослідження (2013) ефективності донатора NO (L-аргінін) в лікуванні ендометріоз-асоційованого міжменструального тазового болю і дисменореї показали високу ефективність 3-місячного курсу комбінованої терапії (дієногест 2 мг + Тівортін 4,2 г). Доповнення базової терапії донатором NO (L-аргінін) показало швидше досягнення клінічного ефекту щодо зниження рівня ендометріоз-асоційованих симптомів, а також стійке збереження досягнутого результату. Багатогранні фармакологічні ефекти L-аргініну безпосередньо впливають на ряд есенціальних факторів розвитку і прогресування аденоміозу, що дозволяє застосовувати цей препарат у клінічній практиці.

Ключові слова: аденоміоз, больовий синдром, нейрогенез, ангіогенез, оксид азоту, донатори NO, L-аргінін.

ВСТУП

Аденоміоз як одна з найгостріших проблем сучасної гінекологічної практики характеризується поліморфністю клінічних проявів та за частотою займає третє місце після запальних захворювань і міоми матки. Як захворювання, що характеризується тривалим і прогресуючим перебігом, аденоміоз може призводити до репродуктивних порушень і є основною причиною синдрому хронічного тазового болю (ХТБ), диспареунії, безпліддя, дисменореї та аномальних маткових кровотеч [1].

ХТБ залишається найбільш розповсюдженим больовим синдромом, будучи причиною від 20 до 40% всіх візитів до гінеколога та біля 3,8% всіх первинних звернень по медичну допомогу. ХТБ, асоційований із ендометріозом, зустрічається у 26–80% пацієнток гінекологічних стаціонарів [2, 3], а питома вага аденоміозу в структурі генітального ендометріозу сягає 53–80%, і, безумовно, негативно впливає на фізичний, психічний та соціальний стан жінки.

До основних причин ХТБ при гінекологічній патології відносять насамперед порушення регіонарної та внутрішньоорганної гемодинаміки, порушення тканинного дихання з надмірним утворенням продуктів метаболізму, запальні, дистрофічні та функціональні зміни в периферичній іннервації внутрішніх статевих органів та вегетативних симпатичних гангліях [4].

СУЧАСНІ ЛАНКИ ПАТОГЕНЕЗУ БОЛЬОВОГО СИНДРОМУ ПРИ АДЕНОМІОЗІ

Серед великої кількості описаних у сучасних літературних джерелах патогенетичних ланок больового синдрому при аденоміозі слід згадати наступні: збільшення щільності нервових закінчень у ділянці ендометріоїдних гетеротопій із гіперіннервацією еутопічного ендометрія, порушення структури нервів та їхньої сенситизації поряд із дисбалансом сенсорної і симпатичної іннервації та відповідних нейротрансмітерів [5–8], локальне запалення та підвищення концентрації медіаторів болю у перитонеальній рідині. Є дані, які свідчать, що інвазивне зростання ектопічного ендометрія при аденоміозі здійснюється за активної участі протеолітичних ферментів і компонентів калікреїн-кінінової системи. Розвиток больового синдрому при цій патології також пов’язаний із інтенсивністю запального процесу і глибиною ендометріоїдних гетеротопій [9].

Останнім часом з’явилися роботи, в яких вказується на особливу роль порушень ангіогенезу в патогенезі синдрому ХТБ при аденоміозі. Основним тригером ангіо- і васкулогенезу при аденоміозі є гіпоксія. Наявність судинного спазму, обумовленого різними факторами (переважання прозапальних цитокінів, симпатичного тонусу), зареєстрована в більшості досліджень, присвячених вивченню патогенезу аденоміозу [10]. Той факт, що деякі нервові волокна не пов’язані з кровоносними судинами, дає підставу припускати, що їх розростання обумовлене додатковими чинниками, наприклад, медіаторами запалення, а саме прозапальними цитокінами – інтерлейкінами 6 і 8 типів, фактором некрозу пухлин α. Мішенями іннервації в стінці матки є судини і гладенькі міоцити, також при аденоміозі нерви превалюють не тільки навколо вогнищ аденоміозу, але й розростаються вздовж великих і дрібних судин міометрія.

Отже, можливо передбачити наявність тісного взаємозв’язку між збільшенням кількості нервів і стимуляцією ангіогенезу [11, 12]. D. Hanahan і J. Folkman описали механізм, за якого оточений підвищеною васкуляризацією ектопічний ендометрій вивільняє фактори, які сигналізують судинній мережі, що перебуває у спокійному стані, ініціювати проростання капілярів. Подібний механізм описаний при онкопухлинах, коли клітини, які зазнали мутації, починають продукувати ангіогенні фактори, що ініціює творення нової судинної мережі. Цей процес отримав назву «ангіогенне перемикання» [13]. Аномальний ангіогенез може також виникати через модуляції експресії генів, що його регулюють, таких як гени, що регулюють фактор росту ендотеліальних судин (vascular endothelial growth factor, VEGF). Надлишкова експресія VEGF веде до посиленого проростання судин, зменшення покриття перицитів і збільшення проникності та витоку судин [14].

Деякі дослідники пояснюють роль ангіогенезу в патогенезі аденоміозу через процес запуску пошкодження і відновлення тканин (triggered by tissue injury and repair, TIAR), що викликає реактивний епітеліально-мезенхімальний перехід у відповідь на гіпоксичні і гормональні стимуляції [15]. Згідно з цією теорією патогенезу аденоміозу, клітини ендометрія проникають у міометрій в тих ділянках перехідної зони, які ослаблені або через генетичну схильність, або в результаті аутотравматизації матки, що індукована гіпоксією. Внаслідок таких фізіологічних процесів, як менструація або транспорт сперматозоїдів, гіперсинхронізована і несинхронізована перистальтика матки викликає хронічне пошкодження перехідної зони, де ендометрій прилягає до міометрія [16]. Інвагінація базального ендометрія до міометрія також обумовлена пошкодженням останнього та ендоміометріальної зони з відповідною реактивною гіперплазією базального ендометрія та її проникненням до пошкодженого міометрія. [17]. Процесу інвагінації сприяють порушення молекулярних механізмів апоптозу, проліферації, неоангіогенезу та експресії матриксних металопротеїназ [18].

З іншого боку, саме естрогени викликають мобілізацію і включення в мікросудини ендотеліальних клітин-попередників, що призводить до ангіогенезу [19]. Вплив естрогенів яєчників, а також місцеве вироблення естрогену через локальну активність естроген-сульфатази і ароматази в аденоміотичній тканині може грати додаткову роль. Згадані події безпосередньо пов’язані з посиленням ангіогенезу в цих тканинах, оскільки вони призводять до продукції VEGF, викликаючи таким чином ангіогенез [20]. Передбачається, що гіпоксія є основним фактором фізіологічного ангіогенезу, що обумовлює відновлення ендометрія під час менструації [21]. Створюється хибне коло, коли естрогени знову підсилюють перистальтику матки, що призводить до посилення аутотравматизації [22].

Теорія TIAR також дає уявлення про роль імунної системи і запалення при аденоміозі. З одного боку відомо, що ангіогенез може регулюватися імунними клітинами і цитокінами, які вони продукують [23]. З іншого боку, імунітет значною мірою регулюється ангіогенезом [24]. Це ускладнює поділ між ангіогенезом та імунітетом, що також супроводжується підвищенням продукції цитокінів і пов’язано зі збільшенням кількості макрофагів в ендометріоїдних гетеротопіях [25]. Більшість лейкоцитів продукують ряд ангіогенних факторів, включаючи VEGF, трансформуючий фактор росту β1 та інтерлейкіни, а нейтрофіли і природні клітини-кілери були визнані ініціаторами аномального ангіогенезу при ендометріозі [26].

Роль окисного стресу (ОС) у патогенезі різних форм ендометріозу відноситься до актуальних і недостатньо вивчених проблем. ОС активується, коли відбувається зміна балансу оксидант/антиоксидант в бік переважання оксидантів; різко зростає продукція радикалів-ініціаторів і спостерігається зниження антиоксидантного захисту [27]. ОС чинить негативний вплив на фертильність жінки, овуляцію, запліднення й імплантацію, та є важливою причиною жіночого безпліддя при аденоміозі [28]. Дисбаланс процесів вільнорадикального окислення і механізмів антиоксидантного захисту при аденоміозі продемонстрований безліччю робіт, частина з яких навіть позиціонує ОС як маркер активності аденоміозу [29, 30]. Також як причини ОС при аденоміозі розглядаються поліморфізм генів систем детоксикації і виснаження механізмів антиоксидантного захисту [31, 32].

Отже, формування больового синдрому при аденоміозі може бути обумовлено комбінацією наступних механізмів:

• зміною нейрогуморальної регуляції;
• стимуляцією росту нервів і судин;
• запальним ремоделюванням міометрія на фоні порушення кровообігу і склерозування судин.

Наслідком цих процесів є порушення нейроімунних відносин, які зумовлюють підвищення кількості та сенситивності ноцицепторів на фоні хронічного імунозапального процесу в ендометрії і міометрії [33].

РОЛЬ ДОНАТОРІВ ОКСИДУ АЗОТУ В МОДУЛЯЦІЇ БОЛЬОВОГО СИНДРОМУ ПРИ АДЕНОМІОЗІ

Враховуючи мультифакторність патогенезу больового синдрому при аденоміозі і доведену роль гіпоксії та ОС у розвитку болю, в ряді досліджень звертається увага на доцільність застосування L-аргініну з метою лікування ХТБ [34]. L-аргінін – умовно незамінна амінокислота, яка є клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. L-аргінін є субстратом для синтаз оксиду азоту (NOS), які продукують оксид азоту (NO). NO, що утворюється в ендотелії судин ендотеліальною NOS (еNOS), відповідає за релаксацію клітин гладеньких м’язів, які регулюють таким чином діаметр судин відносно тканинних потреб. L-аргінін також використовується клітинами імунної системи, де NOS продукує NO для клітинного сигналінгу або окислювальної бактерицидної дії [35].

Механізм впливу NO на судинне русло починається з його утворення в ендотелії, де він зв’язується тривалентним залізом гема, регулюючи певні транскрипційні фактори, наприклад, індукований гіпоксією фактор-1, або швидко дифундує в кров. В просвіті судини NO швидко поглинається еритроцитами, вступаючи в реакцію з двовалентним залізом гемової частини оксигемоглобіну з формуванням метгемоглобіну і NO3. Дифундуючи в прилеглі до ендотелію клітини гладенької мускулатури судин, NO модулює активність гемовмісної гуанілатциклази. Цей фермент дефосфорилюється гуанозин-трифосфатом з утворенням циклічного гуанозинмонофосфату, який в свою чергу активує К+-канали і пригнічує вхід іонів кальцію в клітини гладенької мускулатури шляхом безпосереднього пригнічення кальцієвих каналів [36]. J.M. Green довів, що ендометрій має здатність катаболізувати L-аргінін у багатьох видів тварин, включаючи овець, свиней, мишей, щурів та людей, завдяки наявності NOS та/або ферменту аргінази.

Таким чином у жінок NO також виробляється безпосередньо в ендометрії та бере участь в ім плантації та розвитку ембріонів [37]. Jingjie Li та ін. (2018) у своїх дослідженнях біоптатів еутопічного ендометрія у хворих на аденоміоз ідентифікували локальне підвищення рівня 11 метаболітів, включаючи L-аргінін [38]. Також існують поодинокі дослідження про зростання експресії еNOS в ендометріоїдних гетеротопіях, що може бути пояснено наявністю функціонально дефектної форми ферменту або вторинним характером явища [39]. Локальна доступність L-аргініну як субстрату для еNOS може бути знижена внаслідок активності аргінази, що утилізує L-аргінін для синтезу сечовини та орнітину, і таким чином конкурує з еNOS за доступність субстрату. Крім того, утворення NO також порушує акумуляція при різних патологічних станах ендогенного інгібітора еNOS – асиметричного диметиларгініну [40].

Однак з урахуванням неоднозначності вищенаведених досліджень, на наш погляд, важливими стають дані, що підтверджують вплив L-аргініну на біль. Адже при аденоміозі ключовим чинником, що знижує якість життя жінок, є саме важка дисменорея. З іншого боку, хронічний біль знижує стресостійкість і запускає каскад вироблення прозапальних цитокінів, які обумовлюють загострення ендометріозу. Отримані дані експериментальних досліджень показали, що супраспінальна роль NO полягає в опосередкуванні механічних ноцицептивних рефлексів. Також був показаний дозозалежний вплив L-аргініну на формування больового синдрому, зокрема встановлено, що малі дози L-аргініну приводять до активації нейрональної NOS та аналгетичного ефекту. Великі дози активують кіоторфін-синтазу з утворенням дипептиду кіоторфіну (L-тирозин-L-аргініну), що індукує виділення метенкефаліну та зумовлює аналгетичний ефект [41].

В останні роки зустрічаються також докази ролі NO в ноцицепції в людини. Зокрема, електрофізіологічні дослідження дозволили переконатися в тому, що NO має сильний вплив на фонову активність нейронів дорзальних рогів спинного мозку, відповідальних за наявність парастезії або спонтанного болю у хворих. Для перевірки гіпотези про можливу селективну дію NO або його нестачі на окремі функціональні класи нейронів, у анестезованих щурів до і під час спінальної перфузії з додаванням інгібітора NOS досліджували фонову активність нейронів задніх рогів поперекового відділу хребта. Це дало можливість виділити 5 класів нейронів, три з яких вважаються ноцицептивними: високопорогові механочутливі клітини, клітини шкірної чутливості і мультирецепторні клітини шкірної чутливості.

Показано, що NO має тонічний депресивний ефект на фонову активність нейронів задніх рогів, і цей ефект великою мірою відноситься до ноцицептивних нейронів. Тому зниження синтезу NO в спинному мозку, яке часто зустрічається після тривалого периферичного пошкодження, ймовірно, викликає фонову активність ноцицептивних нейронів і може сприяти виникненню спонтанного болю у хворих [26]. Тривають перспективні дослідження впливу L-аргініну на больовий синдром при ішемічних цереброваскулярних порушеннях [29]. Однак, незважаючи на досить велику кількість експериментальних і клінічних даних, проблема розкриття механізмів впливу L-аргініну на функції мозку, зокрема ноцицептивну систему, знаходиться лише на початку вирішення.

Результати окремих досліджень показали зменшення симптомів сечоміхурового больового синдрому під час терапії препаратами L-аргініну, що дозволило включити його у 2017 р. до рекомендацій Європейської асоціації урологів (European Association of Urology, EAU) щодо терапії ХТБ [34]. Опубліковані нами в 2013 р. [27] результати клінічного порівняльного дослідження ефективності донатора NO (L-аргінін, препарат Тівортін) в лікуванні ендометріоз-асоційованого міжменструального тазового болю і дисменореї показали високу ефективність 3-місячного курсу комбінованої терапії (дієногест 2 мг + Тівортін 4,2 г).

Зокрема, вдалося досягти швидшого та максимального зниження рівня показників міжменструального тазового болю за візуально-аналоговою шкалою вже після другого місяця лікування (з 64,2 ± 2,8 до 22,4 ± 2,1 мм) порівняно з показниками монотерапії дієногестом 2 мг (з 61,2 ± 3,2 до 28,1 ± 2,8 мм, р < 0,05). Крім того, після закінчення терапії клінічний ефект зберігався довше саме в пацієнток групи комбінованої терапії, на відміну від групи базового лікування. Аналогічна ефективність в динаміці лікування була отримана стосовно проявів альгодисменореї. Вірогідне зниження середнього рангового індексу болю за опитувальником Мак-Гілла після закінчення терапії було зареєстровано в обох дослідних групах (з 42,4 ± 3,8 і 39,6 ± 3,2 бала відповідно).

Однак через три місяці після закінчення терапії показник середнього рангового індексу болю в групі монотерапії достовірно перевищував показник групи комбінованого лікування за рахунок саме сенсорної характеристики болю, а також характеристики його сили (36,4 ± 3,1 проти 24,8 ± 2,8 бала відповідно, p < 0,05). Отже, доповнення базової терапії (гестаген) донатором NO (L-аргінін, препарат Тівортін) показало швидше досягнення клінічного ефекту щодо зниження рівня ендометріоз-асоційованих симптомів, а також стійке збереження досягнутого результату. З іншого боку, враховуючи останні наукові дані про роль ангіогенезу в підтримці активності аденоміозу, можна припустити, що саме пригнічення цього процесу за рахунок усунення вазоспазму і гіпоксії може сприяти досягненню позитивного терапевтичного ефекту при використанні L-аргініну.

Висновки

Багатогранні фармакологічні ефекти L-аргініну безпосередньо впливають на ряд есенціальних факторів розвитку та прогресування аденоміозу, що дозволяє застосування цього засобу (препарати Тівортін та Тівортін аспартат) у клінічній практиці.

Література

1. Andreev, T.S., Kleimenova, A.O., Drobintseva, V.O., Polyakova, I.M. “Signal molecules involved in the formation of new nerve endings in endometriosis (literature review).” Swing scientific results of biomedical research 5.1 (2019): 94–107.
2. Van den Bosch, T., de Bruijn, A.M., de Leeuw, R.A., et al. “A sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis.” Ultrasound Obstet Gynecol (2018). DOI: 10.1002/uog.19096
3. Bruijn, A.M., Smink, M., Hehenkamp, W.J.K., et al. “Uterine artery embolization for symptomatic adenomyosis: 7-year clinical follow-up using UFS-Qol questionnaire.” Cardiovasc Intervent Radiol 40 (2017): 1344–50.
4. Zekavat, O.R., Karimi, M.Y., Amanat, A., Alipour, F. “A randomised controlled trial of oral zinc sulphate for primary dysmenorrhea in adolescent females.” Aust N Z J Obstet Gynaecol 55.4 (2015): 369–73.
5. Bobritskaya, V.V., Chernyak, O.L. “Elimination of endothelial dysfunction in the pathogenetic mechanism of infertility.” Obstetrics. Gynecology. Genetics 4.2 (2018): 31–8.
6. Cuevas, M., et al. “Stress During Development of Experimental Endometriosis Influences Nerve Growth and Disease Progression.” Reprod Sci 25.3 (2018): 347–57.
7. Harmse, M.J., Wong, C.F.C., Mijatovic, V., et al. “Huirne Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review.” Human Reproduction Update 25.5 (2019): 646–70.
8. Yang, B., Wang, L., Wan, X., et al. “Elevated plasma levels of lysophosphatidic acid and aberrant expression of lysophosphatidic acid receptors in adenomyosis.” BMC Womens Health 17 (2017): 118.
9. Bruijn, A.M., Lohle, P.N., Huirne, J.A., et al. “Uterine artery embolization versus hysterectomy in the treatment of symptomatic adenomyosis: protocol for the randomized QUESTA Trial.” JMIR Res Protoc 7 (2018): e47.
10. Pontis, A., D’Alterio, M.N., Pirarba, S., et al. “Adenomyosis: a systematic review of medical treatment.” Gynecol Endocrinol 32 (2016): 696–700.
11. Marianna S, Alessia P, Susan C, et al. Metabolomic profiling and biochemical evaluation of the follicular fluid of endometriosis patients. Mol BioSyst. 2017;13:1213–22.
12. Iacovides, S., Avidon, I., Baker, F.C. “What we know about primary dysmenorrhea today: a critical review.” Hum Reprod Update 21.6 (2015): 762–78.
13. Vannuccini, S., Tosti, C., Carmona, F., et al. “Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms.” Reprod Biomed Online 35 (2017): 592–601.
14. Soliman, A.M., Yang, H., Du, E.X., et al. “The direct and indirect costs associated with endometriosis: a systematic literature review.” Hum Reprod 31.4 (2016): 712–22.
15. Ibrahim, M.G., Sillem, M., Plendl, J., et al. “Myofibroblasts are evidence of chronic tissue microtrauma at the endometrial-myometrial junctional zone in uteri with adenomyosis.” Reprod Sci 24 (2017): 1410–18.
16. Bentur, O.S. , Schwartz, D., Chernichovski, T., et al. “Estradiol augments while progesterone inhibits arginine transport in human endothelial cells through modulation of cationic amino acid transporter.” Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 309 (2016): R421–R427.
17. Zondervan, K.T., Becker, C.M., Missmer, S.A. “Endometriosis. Review.” N Engl J Med 382 (2020): 1244–56.
18. Zhou, C., Zhang, T., Liu, F., et al. “The differential expression of mRNAs and long noncoding RNAs between ectopic and eutopic endometria provides new insights into adenomyosis.” Mol Biosyst 12.2 (2016): 362–70.
19. Santonastaso, M., Pucciarelli, A., Costantini, S., et al. “Metabolomic profiling and biochemical evaluation of the follicular fluid of endometriosis patients.” Mol BioSyst 13 (2017): 1213–22.
20. Ma, H., Hong, M., Duan, J., et al. “Altered cytokine gene expression in peripheral blood monocytes across the menstrual cycle in primary dysmenorrhea: a case-control study.” PLoS One 8.2 (2013): e55200.
21. Ramjiawan, R.R., Griffioen, A.W., Duda, D.G. “Anti-angiogenesis for cancer revisited: Is there a role for combinations with immunotherapy?” Angiogenesis 20 (2017): 185–204.
22. McRae, M.P. “Therapeutic benefits of L-Arginine: an umbrella review of meta-analyses.” J Chiropr Med 15.3 (2016): 184–9.
23. Rudzitis-Auth, J., Nenicu, A., Nickels, R.M., et al. “Estrogen stimulates homing of endothelial progenitor cells to endometriotic lesions.” Am J Pathol 186 (2016): 2129–42.
24. Vannuccini, S., Luisi, S., Tosti, C., et al. “Role of medical therapy in the management of uterine adenomyosis.” Fertil Steril 109 (2018): 398–405.
25. Leyendecker, G., Bilgicyildirim, A., Inacker, M., et al. “Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study.” Arch Gynecol Obstet 291 (2015): 917–32.
26. Orazov, M.R., Bikmaeva, Y.R., Novgin, D.S., et al. “Modern concept of pathogenesis of chronic pelvic pelvic pain induced by adenomyosis.” Bulletin RUDN. Series: Medicine 2 (2016): 127–32.
27. Tatarchuk, T.F., Zakharenko N.F., Tutchenko, T.N. “New approaches to problematic treatment of genital endometriosis.” Reproductive endocrinology 3.11 (2013): 36–42.
28. Abbott, J.A. “Adenomyosis and abnormal uterine bleeding (AUB-A) – pathogenesis, diagnosis, and management.” Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 40 (2017): 68–81.
29. Maybin, J.A., Murray, A.A., Saunders, P.T.K., et al. “Hypoxia and hypoxia inducible factor-1alpha are required for normal endometrial repair during menstruation.” Nat Commun 9 (2018): 295.
30. Vicente-Munoz, S., Morcillo, I., Puchades-Carrasco, L., et al. “Pathophysiologic processes have an impact on the plasma metabolomic signature of endometriosis patients.” Fertil Steril 106 (2016): 1733–41.
31. Nie, J., Liu, X. “Immunoreactivity of CD68, granulocyte-macrophage colony-stimulating factors receptor and von willebrand factor and its association with dysmenorrhea severity and the amount of menses in adenomyosis.” Int J Clin Exp Med 9 (2016): 20856–65.
32. Hhmel, I.I., et al. “Antioxidant therapy in women with infertility against the background of brilliant endometriosis.” Bulletin of social hygiene and organization of health care of Ukraine 4.74 (2017): 104–6.
33. Linde, V.A., Reznik, M.V., Tarasenkova, V.A., Dogian, D.A. “Adenomyosis as an independent disease (literature review).” Obstetrics and gynecology of St. Petersburg 3–4 (2018): 70–2.
34. European Association of Urology. Chronic Pelvis Pain. Guideline. Available from: [https://uroweb.org/guideline/ chronic-pelvic-pain/#5], last accessed Apr 5, 2021.
35. Verma, N., Singh, A.K., Singh, M. “L-arginine biosensors: A comprehensive review.” Biochem Biophys Rep 12 (2017): 228–39.
36. Sokolova, L.K., Pushkarev, V.M., Tronko, M.D. “L-arginine in norm and pathology.” Endokrynologia 24.4 (2019): 373.
37. Karlsson, W.K., Sørensen, C.G., Kruuse, C. “L-arginine and l-NMMA for assessing cerebral endothelial dysfunction in ischaemic cerebrovascular disease: A systematic review.” Clin Exp Pharmacol Physiol 44.1 (2017): 13–20.
38. Jingjie Li, Lihuan Guan, Huizhen Zhang, et al. “Endometrium metabolomic profiling reveals potential biomarkers for diagnosis of endometriosis at minimal-mild stages.” Reproductive Biology and Endocrinology 16 (2018): 42.
39. Morris, S.M., Jr. “Arginine metabolism revisited.” J Nutr 146.12 (2016): 2579S–86S.
40. Ahn, S.H., Singh, V., Tayade, C. “Biomarkers in endometriosis: challenges and opportunities.” Fertil Steril 107 (2017): 523–32.
41. Szefel, J., Danielak, A., Kruszewski, W.J. “Metabolic pathways of L-arginine and therapeutic consequences in tumors.” Adv Med Sci 64.1 (2019): 104–10.