Ключові слова : діти, сепсис, легенева гіпертензія, аргініну-гідрохлорид.

   Вступ.
Септичні стани залишаються однією з болючих проблем сучасної медицини. Повідомляється про частоту захворюваності на тяжкий сепсис (ТС) серед немовлят у США 5,2 на 1000 [13]. В Україні в структурі дитячої смертності сепсис складає 12-15% [3]. Імовірність летального виходу зростає відповідно до збільшення кількості уражених органів та категорії септичного стану (сепсис – ТС – септичний шок (СШ)), а летальність за різними оцінками коливається від 10 до 50,8% [5,6,8,13]. Одним з компонентів органних розладів при септичних станах є синдром гострого ушкодження легенів (СГУЛ) та гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), які супроводжуються ураженням легеневої гемодинаміки через дисбаланс між вазоконстрикторами та вазодилятаторами (NO). Внаслідок цього відбувається збільшення індексу легеневого судинного опору (ІЛСО) [1,2]. У дорослих встановлено залежність між фракцією викиду (ФВ) правого шлуночка і ІЛСО та виходом при септичних станах [9,12]. Через бівентрикулярний механізм легенева гіпертензія (ЛГ) може зменшувати викид лівого шлуночка, підсилювати циркуляторну гіпоксію та бути важливими факторами пато- та танатогенезу при септичних станах [2,12]. Для лікування ЛГ запропоновано використання вазодилататорів (нітрогліцерин, нітропрусид натрію, антагоністи кальцію, простагландіни), які, мають значну кількість несприятливих впливів, адже у терапевтичних дозах викликають тахікардію, гіпотонію, утворення метгемоглобіну, збільшують внутрішньолегеневе шунтування і підсилюють гіпоксію [1,2,4,7,10]. Інгаляція NO потребує вартісного устаткування та може бути використана лише у хворих на ШВЛ, отже не набула широкого розповсюдження [1,2,4,7,10]. Таким чином, проблема лікування ЛГ при септичних станах не має адекватного вирішення. У цьому зв’язку викликає інтерес препарат аргініну для парентерального застосування, який є донатором NO. Проте, дані щодо його застосування при лікуванні ЛГ на тлі сепсису у дітей до тепер відсутні. Отже, метою дослідження стало вивчення легеневої гемодинаміки та окремих регуляторів судинного тонусу у дітей із сепсисом та визначення впливу розчину аргініну-гідрохлориду на вміст вазоактивних медіаторів у сироватці та стан центральної і легеневої гемодинаміки у дітей із ЛГ при СГУЛ/ГРДС на тлі сепсису.

   Матеріали та методи.
Дизайн дослідження – одноцентрове проспективне рандомізоване порівняльне дослідження. Критерії включення: наявність сепсису, ТС, СШ, перебіг яких ускладнився розвитком ЛГ (середній артеріальний тиск у легеневій артерії – САТ ЛА понад 25 мм рт.ст.). Критерії виключення: вроджені захворювання серця, легень та ідіопатична ЛГ. Дослідження проведено протягом 2006-2009 рр. у 26 дітей віком від 1 міс. до 16 років, що находились на лікуванні у ВАІТ Обласної дитячої інфекційної клінічної лікарні м. Харкова з септичними станами (13 пацієнтів сепсисом, 7 пацієнтів – з ТС, та 6 – з СШ), діагноз яких встановлювався у відповідності до критеріїв консенсусу SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference (2001). Досліджувана група хворих (група А) додатково до етіотропної і патогенетичної терапії (інотропи, дезагреганти, гепарин, респіраторна терапія) отримувала внутрішньовенну інфузію 4,2% розчину аргініну гідрохлориду дозою 5 мл/кг/добу за допомогою інфузомату протягом 1-2 діб. Контрольна група хворих (група К) отримувала аналогічну етіотропну та патогенетичну терапію за виключенням аргініну гидрохлориду. Тяжкість стану оцінювалась за допомогою шкал SOFA та PRISM, тяжкість СГУЛ/ГРДС за шкалою Murrey, ураження центральної нервової системи за шкалою Glasgow. Моніторне спостереження за пацієнтами включало реєстрацію частоти серцевих скорочень (ЧСС), пульсоксиметрію, вимірювання середнього артеріального тиску (САТ) (монітоpи UM-300). До початку лікування та за 24-48 год. всім хворим проводилась ехокардіоскопія у М-режимі та імпульсно-волнове допплерівське сканування кровотоку у легеневій артерії за допомогою УЗ-сканера “Ultima PA”. Вимірювались кінцево-діастолічний (КДР) та кінцево-систолічний (КСР) розміри лівого шлуночка. На підставі отриманих даних за формулою Teichholz L. et al., (1976) проводився розрахунок індексів кінцево-систолічного (ІКСО) та кінцево-діастолічного об’ємов (ІКДО) лівого шлуночка, ударного індексу (УІ), фракції викиду (ФВ), серцевого індексу (СІ). САТ ЛА вимірювався за Kitabatake А et al., (1983). ЦВТ вимірювався у верхній порожнистій вені за методом Вальдмана. ІЛСО визначався за формулою: ІЛСО= 80×(САТ ЛА mm hg -ЦВТ mm hg)/СІ. Також до і після інфузії проводилось визначення електролітів плазми (Na⁺, K⁺, Cl^–, iCa⁺⁺) аналізатором AVL-998-4. Показники кислотно-основного стану (КОС) і газів артеріальної та центральної венозної крові (рО₂, рСО₂, SaO₂, СаО₂, рН, НСО₃^–, ВЕ, ВВ) визначались за допомогою аналізаторів AVL-995 та Gastat-mini. Рівень гемоглобіну (Нb) визначався колоріметрічним методом. Доставка кисню визначалась за формулою DO₂ = СІ×СaO₂; споживання кисню ‒ за формулою VO₂ = СІ×(СaO₂–СvO₂); індекс тканинної екстракції кисню за формулою ITО₂= DO₂/VO₂. Креатинін крові оцінювався за методом Яффе. Рівень глікемії визначався аналізатором «Ексан-Г». Концентрація альдостерону у плазмі визначалась за формулою: альдостерон (пг/мл) = 1407,53-20,55 × Na⁺+0,08 × Na⁺² (Корячкин В.А. и співавт., 2001). Вміст NO сироватки оцінювався за кінцевими метаболітами (нітрити/нітрати) колориметричним методом за допомогою реактиву Гриса у центральній науково-дослідній лабораторії Харківського національного медичного університету. Для аналізу результатів створено базу даних у програмі Statistica 6. Достовірність відмінностей між групами визначалась за допомогою t-критерію (Стьюдента). Достовірність відмінностей між показниками до і після початку лікування проводилась за допомогою непараметричного W-критерію (Уілкоксона).

   Результати та їх обговорення.
Досліджувані групи пацієнтів за віком, антропометричними характеристиками не мали достовірних відмінностей (p>0,05) (табл.1).

Таблиця 1.

Загальна характеристика хворих

Хворі досліджуваних груп характеризувалась наявністю клініко-лабораторних ознак системної запальної відповіді у вигляді лейкоцитозу, омолодження лейкоцитарної формули, підвищення температури тіла та збільшення рівню С-реактивного протеїну плазми, який у нормі не повинен перевищувати 6 мг/л. Вірогідних відмінностей за цими показниками між хворими групи А та хворими групи К не було (табл.2).

Таблиця 2.

Показники системної запальної відповіді (М±m)

Як свідчать наступні дані, у хворих груп А та К існували ознаки поліорганних розладів, було наявним збільшення рівню лактату, ферментів лактатдегідрогенази та КФК-МВ, рівню сумарних метаболітів оксиду азоту NO₂/NO₃ та альдостерону (табл.3). Отже існувала тканинна гіпоксія, ушкодження міокарду, розлади регуляції судинного тонусу та гіперальдостеронізм, який міг бути зумовлений як гіповолемією так і безпосереднім ушкодженням легень. Також відзначалось збільшення рівню азотистих шлаків, що свідчило про погіршення ниркової функції. Тахіпное та оцінка за шкалою Murrey дали змогу характеризувати дихальні розлади як СГУЛ. Розлади ЦНС відповідали сопору. За цими показниками а також за рівнем органних розладів, які було оцінено за шкалами PRISM та SOFA групи між собою вірогідно не відрізнялись (p>0,05) (табл.3).

Таблиця 3.

Показники тяжкості стану та органних розладів

До початку лікування пацієнти досліджуваної та контрольної груп характеризувались гіповолемією, зниженим УІ лівого шлуночка та нормальним СІ за рахунок значної тахікардії. За цими показниками вони вірогідно відрізнялись від норми (табл. 4).

Таблиця 4.

Показники центральної та легеневої гемодинаміки до початку та на етапах інтенсивної  терапії (М+m)

Ці розлади сполучались із вірогідним підвищення САТ у легеневій артерії та ІЛСО. За показниками гемодинаміки досліджувана та контрольна групи до початку лікування між собою вірогідно не відрізнялись. При повторному дослідженні показників гемодинаміки, що здійснювалось після завершення інфузії аргініну на 2-3 добу інтенсивної терапії у групі А відбувалось вірогідне зниження рівню САТЛА з 52,7±4,4 мм рт.ст. до 28,9±3,0 мм рт.ст. (W=79, p=0,022) та ІЛСО з 868,4±91,7 дін×с×см^-5×м² до 408,8±47,4 дін×с×см^-5×м² (W=79, p=0,022). Інші показники центральної та периферичної гемодинаміки у досліджуваних групах не зазнавали вірогідних змін та не відрізнялись між групами (p>0,05) (табл.4).
До початку лікування рівні сумарних метаболітів та нітрітів/нітратів окремо, так само як і рівень альдостерону між досліджуваними групами не мали вірогідних відмінностей (p>0,05) (табл.5). На 2-3 добу лікування у групі А відбувалось вірогідне зростання рівню сумарних метаболітів NO переважно за рахунок нітратів (W=32, p=0,024). Натомість у групі К вірогідних змін рівню сумарних метаболітів NO та нітритів/нітратів не спостерігалось (W=12, p>0,05). Також у групі К на 2-3 добу рівень альдостерону вірогідно перевищував рівень альдостерону у групі А (p<0,05) (табл.5).

Таблиця 5.

Показники окремих вазоактивних медіаторів до початку та на етапах інтенсивної терапії (М+m)

Рівень Na⁺ у групі А був вірогідно нижчим, ніж у групі К (p<0,05). Під впливом лікування показники електролітів сироватки у групі А не зазнавали суттєвих змін, за виключенням рівня калію, якій вірогідно знижувався (p<0,05), але залишався у межах норми. У групі К у динаміці тривало вірогідне зростання натрію до 156,5±2,68 ммоль/л (W=79, p=0,022) та хлоридів до 113,7±0,3 ммоль/л, які ставали вірогідно більшими за показники у групі А (р<0,05) та (р<0,001) відповідно (табл.6). Попри здатність аргініну до підкислюючої дії, у зазначених дозах ми не спостерігали подібного ефекту. Навпаки, під впливом лікування у групі А відмічалось зменшення виразності метаболічного ацидозу, що, імовірно, можна пояснити зменшенням гіпоксії та покращенням тканинної перфузії завдяки вазодилятуючому впливу. Натомість у групі К існувала зворотна тенденція до розвитку метаболічного ацидозу (табл.6).

Таблиця 6.

Показники водно-електролітного обміну, кислотно-основного стану та кисневого бюджету до початку  та на етапах інтенсивної терапії (М±m)

Також важливо підкреслити, що у групі А відбувалось збільшення показника SaO₂ з 93,46±1,10% до 98,15±0,32 (W=65, p=0,022), а у групі К – навпаки – зменшення до вірогідно нижчого ніж у групі А – 93,75±2,07% (p<0,05). Вміст кисню у артеріальній крові у групі А протягом лікування не змінювався, а у групі К на 2-3 добу ставав вірогідно нижчим ніж у групі А – 113,58±7,42 мл (p<0,05). Хотілось би також звернути увагу на вірогідно менший показник DO₂ у групі К (534,6±40,34 мл/хв./м²) порівняно із групою А (699,2±49,1 мл/хв./м²) на 2-3 добу лікування (p<0,05) (табл. 6). У групі А рівень глюкози знизився з 5,36±0,36 до 4,61±0,30 ммоль/л (p<0,05), що є позитивним зрушенням для хворих у септичному стані. Епізодів гіпоглікемії ми не спостерігали. У групі А летальних випадків не було, у групі К – померло 3 хворих (23,1%).

Висновки:

1. Попри збільшення рівню NO у дітей при септичних станах розвивається виразна ЛГ.
2. ЛГ сполучається із розладами гемодинаміки у великому колі кровообігу, та, попри збереження високого СІ, супроводжується ознаками тканинної гіпоксії, про що свідчить підвищення рівнів лактату та ЛДГ сироватки.
3. Інфузія аргініну гідрохлориду дозою 5 мл/кг/добу у дітей із сепсисом здатна ефективно усувати ЛГ.
4. У зазначених дозах аргініну гідрохлорид сприяє нормалізації показників кисневого транспорту та КОС, нормалізує гіперглікемію.
5. У дітей із сепсисом інфузія аргініну гідрохлориду дозою 5 мл/кг/добу попри збільшення рівню сумарних метаболітів NO не викликає несприятливого впливу на системну гемодинаміку.
6. Для підтвердження отриманих попередніх даних щодо ефективності аргініну гідрохлориду при ЛГ необхідно проведення подальших, бажано багатоцентрових досліджень, які мають також з’ясувати можливість впливу аргініну на скорочення тривалості респіраторної підтримки та зменшення летальності при сепсисі у дітей.

Надруковано в КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ. – 2009. – Т.13, №4