Патогенетичне та клінічне обгрунтування використання Тівортіну у хворих на ішемію нижніх кінцівок і мультифокальний атеросклероз

Автор: В.Г. Мішалов, д.м.н., професор, В.А.Черняк, О.І. Сопко
кафедра хірургії № 4, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ
Опубліковано: «Медична газета «Здоров’я України» №2(5) июль 2011 г., стр. 13-14

Патогенетичне та клінічне обгрунтування використання Тівортіну у хворих на ішемію нижніх кінцівок і мультифокальний атеросклероз

Мультифокальний атеросклероз – системне захворювання, яке потребує системних підходів до лікування, тому в останні роки значну увагу приділяють пошуку нових підходів до етіопатогенетичної терапії цього універсального патологічного процесу. Сьогодні реальна ситуація з консервативним лікуванням пацієнтів з ішемією нижніх кінцівок і мультифокальним атеросклерозом, на жаль, далеко не найкраща. З іншого боку, це стимулює учених і клініцистів до активного вивчення нових підходів до лікування зазначеного захворювання й оцінки ефективності лікарських засобів, які ще не повною мірою розкрили свій терапевтичний потенціал.

  Аргінін (a-аміно-d-гуанідіновалеріанова кислота) – амінокислота, яка є активним і різностороннім клітинним регулятором багаточисленних життєво важливих функцій організму, виявляючи при цьому важливі протекторні ефекти в критичних станах організму, в тому числі й ішемічного характеру. Ця речовина має антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, цитопротекторну, антиоксидантну, антирадикальну, дезінтоксикаційну дію і активно регулює процеси обміну і  енергозабезпечення, відіграючи при цьому певну роль в підтриманні гормонального балансу організму. Так, відомо, що аргінін збільшує вміст в крові інсуліну, глюкагону, соматотропного гормону і пролактіну, бере участь в синтезі проліну, поліаміну, агматіну, включається в процеси фібрінолізу, сперматогенезу, інгібує адгезію лейкоцитів, має мембранодеполяризуючу дію. 
  L-аргінін, будучи субстратом для NО-синтази, каталізує синтез оксиду азоту в ендотеліоцитах. Препарат активує гуанілатциклазу і підвищує рівень циклічного гуанідинмонофосфату (цГМФ) в ендотелії судин, зменшує активацію і адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, пригнічує синтез протеїнів адгезії VCAM-1 і MCP-1, запобігаючи, таким чином, утворенню і розвитку атеросклеротичних бляшанок, пригнічує синтез ендотеліну-1, котрий є потужним вазоконстриктором і стимулятором проліферації і міграції гладеньких міоцитів судинної стінки. L-аргінін пригнічує, також, синтез асиметричного диметіларгініну – потужного ендогенного стимулятора оксидативного стресу.
Таким чином, застосування L-аргініну сьогодні розглядають як один з нових перспективних напрямів етіопатогенетичної терапії пацієнтів з ішемією нижніх кінцівок і мультифокальним атеросклерозом.

  Мета і завдання дослідження 
  Метою даного дослідження була оцінка терапевтичної еквівалентності за показниками ефективності препарату ТІВОРТІН®, р-н для інфузій  4,2% у флаконах по 100 мл виробництва ТОВ «Юрія-Фарм»  у пацієнтів з облітеруючим атеросклерозом судин нижніх кінцівок з тяжким перебігом і трофічними змінами.
Завдання дослідження були наступні:
- вивчити терапевтичну ефективність досліджуваного препарату ТІВОРТІН®, р-ну для інфузій  4,2% у флаконах по 100 мл виробництва ТОВ «Юрія-Фарм» у пацієнтів з облітеруючим атеросклерозом судин нижніх кінцівок;
- порівняти результати лікування досліджуваним і референтним препаратами з метою встановлення їх терапевтичної еквівалентності.
 Матеріали і методи. Об'єкт дослідження - 72 пацієнти (36 - основна і  36 - контрольна групи) обох статей у віці від 30 до 70 років з діагнозом: облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок і тазу III- IV ст., що мали трофічні виразки гомілок та стоп. Пацієнти знаходилися на стаціонарному лікуванні у відділеннях хірургії і судинної хірургії, що є клінічними базами кафедри хірургії №4 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.
Пацієнти основної групи одержували досліджуваний препарат ТІВОРТІН® р-р для інфузій 4,2% у флаконах по 100 мл, пацієнти контрольної групи - препарат Вазапростан в ампулах для внутрішньовенних інєкцій по 20 мг виробництва компанії «Шварц-Фарма», Німеччина. Етапи дослідження: 0-й день (напередодні початку терапії), 14-й день (кінець стаціонарного етапу і введення препарату), 30-й день, 60-й день і 90-й день (табл. 1).

Таблиця 1. Дизайн дослідження
 Назва  Відкрите багатоцентрове тримісячне порівняльне подвійне дослідження ефективності Тівортіну® у хворих, які страждають на біль у нижніх кінцівках атеросклеротичного генезу у стані спокою
 Завдання  Первинним завданням була оцінка можливості використання Тівортіну® у хворих III-A, III-Б і IV ст. ішемії нижніх кінцівок. Вторинним завданням була оцінка здатності препарату зменшувати ступінь вираження больового синдрому у стані спокою, зменшувати площу трофічних змін, величину ішемічного набряку, покращувати гемодинамічні показники в ішемізованих нижніх кінцівках
 Пацієнти  У дослідження включили пацієнтів з клінічною картиною болю у стані спокою, ішемічного набряку і трофічних змін (III-IV ст. ішемії нижніх кінцівок за класифікацією Європейської асоціації ангіологів і судинних хірургів)
 Тип дослідження  Відкрите тримісячне порівняльне подвійне
 Тривалість дослідження  3 місяці
 Етапи дослідження  1. День 0-й (напередодні початку терапії)
 2. День 14-й (кінець стаціонарного етапу)
 3. День 30-й
 4. День 60-й
 5. День 90-й
 Оцінка ефективності  Покращення показників гемодинаміки
 Зменшення площі трофічних змін
 Зменшення інтенсивності болю у стані спокою
 Зменшення об’єму ураженої кінцівки
 Оцінка безпеки  Наявність побічних реакцій

  При об'єктивному огляді враховувалися:
 характер пульсації на симетричних ділянках нижніх кінцівок (виразна;  ослаблена;  відсутність пульсації);
 дані вимірювання кісточково-плечового індексу - відношення А/Т в області гомілковостопного суглоба до А/Т в плечовій артерії (у нормі  відношення рівне 1,0 або трохи вище. Хворі з скаргами на переміжну кульгавість звичайно мають КПІ нижче 0,8. У пацієнтів з болями у спокої КПІ менше 0,5 – це критична ішемія і додатковий критерій включення);
 біль у спокої, розміри трофічної виразки, ступінь набряку кінцівки, дистанція ходьби до появи ознак переміжної кульгавості.

  У дослідженні використовувалася спеціально розроблена шкала інтенсивності болю, на якій пацієнт субъективно відзначав вираженість больового синдрому. Шкала являла собою градуйовану пряму лінійку завдовжки 100 мм (Мал. 1).

  Ультразвукову доплерографію виконували на ультразвуковому апараті моделі 5000 “ALOKA” (Японія) за допомогою датчиків 4 та 8 МГц. Реєстрували швидкість і напрямок кровоплину по артеріям нижніх кінцівок. Ультразвукова допплерографія артерій нижніх кінцівок проводилася з визначенням КПІ по задній великогомілковій артерії (ЗВГА) і артерії тилу стопи (АТС). З метою вимірювання регіонарного систолічного тиску (РСТ) використовували пневматичну манжету, яку накладали навколо кінцівки. Тиск у манжеті, при якому відновлювався кровотік у дистальній ділянці кінцівки під час декомпресії являє собою систолічний тиск на рівні накладання манжети. Обов’язковими умовами дослідження були максимально близька відстань між пневматичною манжетою і місцем локації артерії, реєстрація першого систолічного комплексу під час декомпресії манжети, швидкість декомпресії манжети дорівнювала 0,3 кПа (2 мм. рт. ст.) на один систолічний комплекс. РСТ визначали у положенні хворого лежачи, при температурі комфорту ( 18-21оС). Оскільки показник РСТ залежить від системного артеріального тиску, розраховували індекс РСТ як відношення РСТ на гомілкових артеріях до тиску на плечовій артерії.

  Кісточково-плечевий індекс (КПІ) = РСТ великогомілкових артерій/АТ плечової артерії.
 За обєктивну величину артеріального перфузійного тиску приймали максимальний систолічний тиск.
Не менш важливим показником, що характеризує регіонарну гемодинаміку є ПОК, який вивчений нами у хворих обох груп. У хворих з IV ст. ішемії цей показник склав 1,9+0,1 мл/с.

  Лазерна доплерівська флоуметрія (ЛДФ)
 Мікроциркуляцію в тканинах нижніх кінцівок досліджували за допомогою методу ЛДФ. Дослідження проводили на апараті «ЛАКК-2» (Росія). Мікроциркуляцію в тканинах у хворих з оклюзією артерій досліджували у області великого пальця стопи. Вимірювання проводили після 15-хвилинної адаптації хворого. Визначали величину перфузії, тобто сумарний капілярний кровоплин, виражений в перфузійних одиницях (ПЕ). Величина перфузії в нормі складає  67,4±11,3 ПЕ.

Об’єм нижніх кінцівок визначали за допомогою розробленого метода. За допомогою звичайної сантиметрової стрічки вимірювали окружності верхньої та нижньої третин стегна, висоту стегна, окружність верхньої, середньої нижньої третин гомілки, висоту від верхньої третини гомілки до середньої третини, висоту від середньої третини гомілки до нижньої третини. Отримані результати вимірювань розраховували за формулою:

Vk=0,027[h1(l12+l1×l2+l22)+h2(l22+l3×l4+l24)+h3(l24+l4×l5+l25)], де
Vk- обєм кінцівки,
l1- окружність верхньої третини стегна,
l2- окружністьнижньої третини стегна,
l3- окружність верхньої третини гомілки,
l4- окружність середньої третини гомілки,
l5- окружність нижньої третини гомілки,
h1- висота стегна,
h2- висота від верхньої третини гомілки до средньої третини гомілки,
h3- висота від середньої третини гомілки до нижньої третини гомілки.
 Враховуючи той факт, що об`єм нижньої кінцівки фізіологічно відрізнявся серед пацієнтів з різними ростом і масою тіла, розраховували його різницю між ураженою та здоровою кінцівками.
 Субфасціальний тиск вимірювали за допомогою апарату Вальдмана у задньомедіальному м’язевому футлярі за методом Whitesides T.E. у модифікації Гайовича В.І.(1992) в горизонтальному положенні хворого (Мал. 2). Сутність методу полягала у використанні конструкції, що складається з 3-х складових: 3-ходовий кран, ін’єкційна голка діаметром не менш 1 мм, системи трубок апарату Вальдмана та шприця 20 мл. Ін’єкційна голка і частина трубок апарату Вальдмана заповнювалася стерильним фізіологічним розчином. Перед введенням голки у субфасціальний простір (де розташований гомілковий м’яз) виконували інфільтраційну анестезію шкіри 0,5% розчином новокаїну. Введення анестетика під фасцію вважали недопустимим, оскільки це може призвести до викривлення результатів виміру. Голку, яка заповнена фізіологічним розчином, вводили під фасцію та ізольовували її за допомогою 3-х ходового крану від системи “апарат Вальдмана – шприц”. За допомогою шприця піднімали тиск у системі до (20 мм рт. ст.), за допомогою 3-х ходового крану переводили систему у роботу в режимі “апарат Вальдмана – ін’єкційна голка”. Коли рівень фізіологічного розчину починав наближатись до голки вимір закінчували. У випадках, коли зміщення рівню не відбувалося, продовжували вимір, поетапно піднімаючи тиск у системі “апарат Вальдмана – шприц” на 10 мм рт. ст. Прохідність голки перевіряли шляхом активного скорочення гомілкового м’яза хворими, що супроводжується підвищенням субфасціального тиску.

  ЛІКУВАННЯ
Досліджуваний препарат ТІВОРТІН®, р-р для інфузій  4,2% у флаконах по 100 мл призначався пацієнтам основної групи. Препарат застосовували внутрішньовенно, вміст флакона 100 мл  вводили щодня впродовж 14 днів. Препарат вводили внутрішньовенно краплинно із швидкістю 10 крапель в хвилину в перші 10 -15 хвилин, потім швидкість введення збільшували до 30 крапель в хвилину.

Супутнє лікування
При проведенні дослідження не допускали супутнє призначення:
- інших препаратів, поліпшуючих периферичний кровообіг;
- засобів, що впливають на здатність згущуватися крові;
- інших амінокислот.

 ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ.
 - збільшення перфузії тканини ураженої кінцівки за даними ЛДФ після закінчення 14-денного курсу лікування;
 - зменшення величини больового синдрому у спокої, зменшення площі трофічної виразки, зменшення величини набряку кінцівки, дистанція ходьби, подолана випробовуваним до появи ознак переміжної кульгавості після закінчення 14-денного курсу лікування.

  Результати дослідження.
 Аналіз динаміки кількісних критеріїв ефективності лікування методами описової статистики приведені у табл. 2.

Таблиця 2.
Аналіз кількісних критеріїв ефективності за допомогою методів описової статистики
  (основна група і контрольна група)
Показник Візит Статистичні показники
Основна група (Тівортін®) Контрольна група
N Середнє
арифме
тичне
Медіана Стандартне
відхилення
Мінімум Макси
мум
Середнє
арифме
тичне
Медіана Стандартне
відхилення
Мінімум Макси
мум
Кісточково
-плечовий
індекс
1-й 36 0,40 0,4 0,11 0,35 0,46 0,42 0,63 0,09 0,34 0,45
2-й 36 0,40 0,405 0,11 0,45 0,46 0,462 0,63 0,09 0,34 0,45
3-й 36 0,50 0,5 0,11 0,49 0,52 0,50 0,715 0,09 0,4 0,43
4-й 36 0,66 0,66 0,11 0,56 0,71 0,56 0,875 0,10 0,44 0,48
1-й– 2-й 36 0,00 0 0,01 -0,04 0,02 0,00 0 0,01 -0,01 0,03
1-й– 3-й 36 -0,10 -0,09 0,03 -0,19 -0,04 -0,08 -0,08 0,02 -0,14 -0,04
1-й– 4-й 36 -0,26 -0,255 0,06 -0,39 -0,15 -0,24 -0,23 0,05 -0,35 -0,16
    ЧСС 1-й 36 85,78 87 6,07 76 84 78,64 78,5 5,14 69 90
2-й 36 86,00 86,5 6,23 74 86 78,58 78,5 5,08 69 90
3-й 36 82,08 82 6,26 70 93 79,19 79,5 5,39 67 90
4-й 36 82,08 82 6,26 70 93 78,92 79 4,91 69 90
2-й– 1-й 36 -0,22 0 1,10 -2 2 0,06 0 0,47 -1 1
3-й– 1-й 36 3,69 4 2,34 0 7 -0,56 0 3,81 -10 8
4-й– 1-й 36 3,69 4 2,34 0 7 -0,28 0 1,91 -5 4
    САТ 1-й 36 145,06 145 2,28 133 146 146,08 149 7,01 133 156
2-й 36 145,03 145 3,54 133 145 146,33 149,5 6,84 131 155
3-й 36 144,25 143 2,21 134 150 145,08 147 7,14 130 155
4-й 36 140,56 140 3,00 125 143 141,69 143,5 6,63 124 152
1-й– 2-й 36 0,03 0 1,28 -2 2 -0,25 0 1,25 -2 2
1-й– 3-й 36 0,81 1 1,04 -1 3 1,00 1 1,15 -1 3
1-й– 4-й 36 2,50 4 2,55 0 2 4,39 5 3,05 0 9
    ДАТ 1-й 36 80,44 81 5,56 70 90 85,17 84,5 5,52 77 95
2-й 36 80,33 81 5,54 70 90 85,14 84 5,54 76 97
3-й 36 79,50 80 6,27 68 96 81,86 81,5 5,50 70 91
4-й 36 79,97 81 5,58 69 93 81,86 81,5 5,50 70 91
1-й– 2-й 36 0,11 0 0,32 0 1 0,03 0 1,23 -2 2
1-й– 3-й 36 0,94 1 3,99 -8 10 3,31 3 2,03 1 7
1-й– 4-й 36 0,47 0,5 1,99 -4 5 3,31 3 2,03 1 7
Температу
ра шкіри
стопи
ураженої
кінцівки
1-й 36 34,16 34,2 0,22 34,0 35,5 34,19 34,2 0,21 34,0 35,5
4-й 36 36,06 36,1 0,15 35,8 36,3 35,02 35 0,15 34,8 35,3
1-й– 4-й 36 -0,90 0,9 0,27 0,3 1,6 -0,83 0,8 0,24 0,3 1,4
Дистанція
ходьби
1-й 36 27,92 28 4,94 10 35 28,19 28,5 4,10 21 34
4-й 36 67,89 67,5 7,72 34 111 28,47 30 6,61 24 48
1-й– 4-й 36 -39,97 30,5 4,26 23 38 -30,28 31 4,89 22 37
Перфузія 1-й 36 29,28 29 2,39 25 32,9 28,72 28,4 2,54 25,2 32,8
4-й 36 49,28 49,75 2,98 44 53,9 28,60 28,35 3,03 24,2 33,6
1-й– 4-й 36 -16,00 9,45 3,56 2,8 28 -9,88 10 3,98 3,1 16,8
Примітка:
ЧСС – частота серцевих скорочень, САТ – систолічний артеріальний тиск, ДАТ – діастолічний артеріальний тиск.

Аналізуючи динаміку кількісних критеріїв ефективності лікування, наведених у таблиці 2, були зроблені такі висновки:
– кісточково плечовий індекс збільшується в кожній групі від візиту до візиту (за винятком 2 го візиту);
– САТ і ДАТ деякою мірою зменшуються тільки в контрольній групі;
– ЧСС майже не змінюється в обох групах;
– температура шкіри ураженої поверхні, дистанція ходьби, величина перфузії збільшуються в обох групах, але достовірно більше – у хворих основної групи.

   Ефективність проведеного лікування оцінювалась також за динамікою клінічної картини, в першу чергу інтенсивністю больового синдрому (табл. 3).

Таблиця 3. Динаміка інтенсивності больового синдрому у пацієнтів обох груп (мм)

Стадія
ішемії
День 0-й День 14-й День 30-й День 60-й День 90-й
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
III-А ст. 70±1,8 67±1,7 68±1,7 69±1,7 60±1,6 67±1,8 52±1,4 88±1,6
Таблиця 3. Динаміка інтенсивності больового синдрому у пацієнтів обох груп (мм)
Стадія
ішемії
День 0-й День 14-й День 30-й День 60-й День 90-й
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
Група
Тівор-
тіну
Група
конт-
ролю
III-А
ст.
70±1,8 67±1,7 68±1,7 69±1,7 60±1,6 67±1,8 52±1,4 88±1,6 30±1,4* 87±1,8
III-Б
ст.
78±1,7 76±1,7 67±1,7 76±1,6 62±1,3 79±1,7 49±1,5 78±1,2 48±1,3* 86±1,6
IV ст. 62±1,4 61±1,4 60±1,4 69±1,3 57±1,2 72±1,5 44±1,4 81±1,6 32±1,4* 73±1,5
*р<0,05 відносно 0-го дня у групі Тівортіну і 90-го дня у групі контролю.

Результати
   Аналізуючи динаміку кількісних критеріїв ефективності лікування, наведених у таблиці 2, були зроблені такі висновки:
- кісточково плечовий індекс збільшу  ється в кожній групі від візиту до візиту (за винятком 2 го візиту);
- САТ і ДАТ деякою мірою зменшують  ся тільки в контрольній групі;
- ЧСС майже не змінюється в обох групах; - температура шкіри ураженої поверхні, дистанція ходьби, величина перфузії збільшуються в обох групах, але достовірно більше - у хворих основної групи.

Ефективність проведеного лікування оцінювали також за динамікою клінічної картини, у першу чергу інтенсивністю больового синдрому. Дані, наведені у таблиці 3, свідчать про істотне зменшення больового синдрому у пацієнтів групи  Тівортін®: на 57,1% у пацієнтів із III-А стадією хвороби, на 38,5% у пацієнтів  із III-Б стадією і на 48,4% у пацієнтів з IV стадією. У той самий час серед пацієнтів  групи контролю спостерігалося прогресивне збільшення величини больового синдрому: на 33,0% у пацієнтів із IIІ-А стадією, на 21,7% у пацієнтів із III-Б стадією і на 16,4% у пацієнтів з IV стадією.

   Динаміка трофічних змін була такою: серед пацієнтів групи Тівортін® нові трофічні розлади не  зафіксовано. Збільшення площі ураження трофічної виразки й некрозу виявили у двох пацієнтів у середньому на 1,1 (±0,2) см2 на 14 й і 60 й дні дослідження.

   Серед пацієнтів групи контролю у трьох виявили нові трофічні розлади у вигляді трофічних виразок і некрозів. Збільшення площі ураження трофічної виразки й некрозу спостерігалося у шістьох пацієнтів у середньому на 2,9 (±0,3) см2, починаючи з 14 го дня дослідження.

   Слід зазначити, що двом пацієнтам з групи контролю, у яких виявили трофічні зміни, знадобилося виконання малих ампутацій наприкінці дослідження у зв'язку з поглибленням зон ураження.

   Динаміка ішемічного набряку також свідчила про більшу  ефективність лікування серед пацієнтів групи Тівортін®, де зафіксували зменшення різниці об'ємів між  ураженими й контралатеральними кінцівками на 9,4±0,2 см2. У пацієнтів групи контролю зафіксовано зменшення на 2,6±0,1 см2, що у 3,6 раза менше, ніж відповідний показник серед пацієнтів групи Тівортін®.

   Коефіцієнт якості життя, оцінений в аналоговому масштабі,  збільшився з 3,51±0,18 до 8,3±0,4 у групі Тівортін®, до 7,0±0,5 у групі контролю (p<0,05). Також у пацієнтів  основної групи зафіксовано покращення показників регіонарної гемодинаміки.

Висновки  
1. Тівортін® клінічно і статистично значимо покращував показники мікроциркуляції у тканинах нижніх кінцівок, сегментарного тиску в судинах нижніх кінцівок, дистанції ходьби до появи ознак переміжної кульгавості, зменшував біль у стані спокою, площу трофічних виразок та ішемічний набряк.
2. Тівортін® не викликав серйозних побічних ефектів, добре переносився хворими.
3. Результати цього клінічного дослідження і порівняння з результатами застосування простагландину дають змогу рекомендувати  препарат Тівортін® для медичного застосування з метою лікування  хронічної критичної ішемії нижніх кінцівок, у тому числі з наявністю  трофічних змін шкіри гомілок і стоп.

Останні публікації:

ТІВОРТІН АСПАРТАТ: НОВИЙ БЕЗПЕЧНИЙ І ЕФЕКТИВНИЙ НЕЗАБОРОНЕНИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ СТИМУЛЯЦІЇ ПРАЦЕЗДАТНОСТІ СПОРТСМЕНІВ

У статті представлені дані, що свідчать про високий профіль безпеки та ефективність курсового застосування препарату на основі L-аргініну ‒ тівортін аспартату ‒ у представників різних видів спорту на спеціально-підготовчому етапі підготовчого періоду.

Покращення репродуктивних результатів: можливості L-аргініну

У вигляді інфографіки представлена роль L-аргініну у репродукції людини.