Введение
Болезни сердечно-сосудистой системы продолжают занимать основное место в структуре заболеваемости, смертности, первичной инвалидизации, снижении общей продолжительности и качества жизни пациентов во всем мире (Амосова Е.Н., 2000; Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., 2003; Бабушкина А.В., 2010). Согласно современным представлениям, одну из ведущих ролей в возникновении и прогрессировании ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии (ЛГ) играет дисфункция эндотелия (ДЭ) (Сelermajer D. S. еt а1., 1992; Беленков Ю.Н. и соавт., 2001; Зотова И.В. и соавт., 2002; Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Волошин П.В. и соавт., 2006; Коноплева Л.Ф., Андреев Е.В., 2010). Среди заболеваний, при которых ДЭ имеет важное патогенетическое значение, наибольшие трудности в лечении представляет ЛГ (Батыралиев Т.А. и соавт., 2007; 1гнатенко Г.А., 2009; McLaughlin V.V. et al., 2009).
Согласно определению Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC, 2009), ЛГ представляет собой гемодинамическое и патофизиологическое состояние, характеризующееся повышением давления в легочной артерии >25 мм рт. ст., по данным катетеризации правых отделов сердца (McLaughlin V.V. et al., 2009; Коноплева Л.Ф., 2011).
В настоящее время описано не менее 100 заболеваний, сопровождающихся повышением давления в легочной артерии (Коноплева Л.Ф., 2011). Клинические состояния с наличием ЛГ классифицируют на 5 групп с выделением разнообразных патологических, патофизиологических, прогностических особенностей и подходов к лечению.
Согласно современной клинической классификации, выделяют:

1. 1. Легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).
   2. ЛГ, ассоциированную с поражением левых отделов сердца.
   3. ЛГ, ассоциированную с заболеваниями легких и/или гипоксией.
   4. Хроническую посттромбоэмболическую ЛГ (ПЛГ).
   5. ЛГ с неизвестными и/или многофакторными механизмами развития (McLaughlin V.V. et al., 2009).

 Каждая из этих групп включает целый ряд заболеваний.
В настоящее время большее внимание уделяют изучению ЛАГ, поскольку именно при ней отмечают наиболее тяжелый прогноз заболевания. Разработка современных подходов к лечению также ориентирована на эту группу больных, что в дальнейшем может апроксимироваться на другие формы ЛГ.
Выделяют ЛГ идиопатическую (ИЛГ), наследственную, связанную с воздействием лекарственных средств, токсинов, с заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ, портальной гипертензией, врожденными пороками сердца, шистосомозом, хронической гемолитической анемией, персистирующую ЛГ новорожденных, а также веноокклюзионную болезнь легких и/ или гемангиоматоз легочных капилляров.
В свете современных представлений ключевым звеном патогенеза ЛАГ является ДЭ легочных сосудов (European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003; Зиньковский М.Ф., 2008; Maarsingh H. et al., 2008; Iгнатенко Г.А., 2009; Амосова К.М. та співавт., 2011). Она может быть обусловлена наследственными механизмами и возникать под влиянием факторов внешней среды, изменяющих баланс метаболизма оксида азота (nitric oxide — NО), с одной стороны, и эндотелина и тромбоксана — с другой. Это приводит к нарушениям вазоактивности легочных сосудов и их вазоконстрикции. Одним из основных механизмов патогенеза ЛАГ является повышение концентрации эндотелина и активация рецепторов к нему (McGoon M. et al., 2004; Jachec W. et al., 2008; Iгнатенко Г.А., 2009), другим — нарушение синтеза или доступности N0 (Barst R.J. et al., 2002; Буторов В.Г. и соавт., 2004; Jachec W. et al., 2008; Амосова К.М. та співавт., 2011). Указанные нарушения приводят к вазоконстрикции, ремодуляции сосудов и тромбообразованию.
Цель терапии при ДЭ — устранение пародоксальной вазоконстрикции и создание (с помощью повышенной доступности N0 в стенке сосудов) защитной среды в отношении факторов, приводящих к ЛАГ. Основной задачей при этом является улучшение доступности эндогенного N0 благодаря стимуляции N0-синтетазы или ингибирования его распада (Harrison D.G., 1997; Böger R.H., 2007; Бабушкина А.В., 2010).
Исследований, посвященных применению препаратов, воздействующих на ДЭ при ЛАГ у значительного контингента таких больных, нами не выявлено.
Цель данной работы — оптимизировать лечение больных ЛАГ различного генеза на основании оценки результатов комплексной терапии с применением L-аргинина и ее влияния на показатели функции эндотелия и гемодинамику.

  Объект и методы исследования
Продолжительность исследования составила 2 года (март 2010 г. — апрель 2012 г.) с включением 57 больных, 26 из которых страдали синдромом Эйзенменгера (СЭ), 18 — ИЛГ и 13 — ПЛГ. ЛГ III функционального класса (ФК) отмечена у 26, IV ФК — у 31 пациента. Клиническая характеристика участников сопоставлена с данными 10 здоровых лиц (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ЛАГ

  ИЛГ диагностировали в соответствии с рекомендациями ESC (2009) и консенсуса экспертов Американского общества кардиологов (American College of Cardiology — ACC) Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA) (McLaughlin V.V. et al., 2009) на основании клинических данных (одышка, головокружения, обмороки, признаки гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца при электрокардиографии (ЭКГ) и допплер-эхокардиографии (допплер-эхоКГ) (повышение систолического давления в легочной артерии >65 мм рт. ст., соответствующее ЛГ III ФК)) определения уровня сатурации кислорода в капиллярной крови транскутанным методом, а также результатов катетеризации правых отделов сердца и легочной артерии.
СЭ диагностировали на основании наличия одышки, цианоза (у 100% больных) и перекрестного или право-левого сброса крови через дефект, по данным допплер-эхоКГ, пульсоксиметрии и катетеризации правого желудочка (ПЖ) и легочной артерии.
ПЛГ диагностировали на основании выявления факторов риска (хронический тромбофлебит нижних конечностей, предшествующая иммобилизация и др. (Коноплева Л.Ф., 2009; McLaughlin V.V. et al., 2009), одышки, головокружения, обмороков, признаков перегрузки правых отделов сердца по данным ЭКГ и допплер-эхоКГ, а также магнитно-резонансной томографии с контрастированием сосудов легких и вентрикулоангиографии.
Кроме общеклинических методов исследования, оценивали ЭКГ-показатели гипертрофии и дилатации ПЖ, правого предсердия по стандартным признакам. Уровень сатурации кислорода в крови изучали транскутанным методом на аппарате «Datascope Passport EL» (Германия). Для оценки толерантности к физической нагрузке использовали тест с 6-минутной ходьбой.
Допплер-эхоКГ проводили на аппарате «Aloka SSD-5000 ProSound PHD» (Япония) при помощи датчика с частотой 2,5–4,0 MГц. Оценивали основные показатели морфофункционального состояния ПЖ — переднезадний размер в парастернальном доступе, фракцию его укорочения. Систолическое давление в легочной артерии определяли по величине транстрикуспидального градиента. Для оценки венозного притока к сердцу и преднагрузки ПЖ измеряли диаметр нижней полой вены при спокойном дыхании и на максимальном вдохе с расчетом степени ее спадения в процентах.
ДЭ изучали методом морфологического измерения диаметра плечевой артерии с использованием ультразвукового сканера «Aloka SSD-5000 ProSound PHD» (Япония) линейным датчиком с рабочей частотой 13 MГц (табл. 2). Исследование проводили утром натощак до приема медикаментов в специальном помещении. Измерение диаметра плечевой артерии проводили в конечно-диастолическую фазу кровотока, синхронизованную с ультразвуковым изображением, в момент появления на ЭКГ зубца R. Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) определяли на 90-й секунде после 5-минутной компрессии плеча давлением 300 мм рт. ст. методом расчета процента изменения диаметра артерии по сравнению с начальной величиной. Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) определяли как максимальную величину процента расширения артерии на протяжении 5 мин после сублингвального приема 0,5 мг нитроглицерина при поминутной регистрации. Нормой считали постокклюзионное увеличение диаметра сосуда >10% начального и >20% — на фоне действия нитроглицерина (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Barnes P.J., 2000; Rodriguez-Vita J. et al., 2005).
Всем больным проводили общий анализ крови, мочи, биохимические исследования (уровень глюкозы, общего белка и его фракций, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина в крови, коагулограмма). В соответствии с рекомендациями ESC (2009) все больные ИЛГ и ПЛГ получали базовую терапию ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа сильденафилом внутрь по 20 мг 3 раза в сутки; 7 больных СЭ — непрямые антикоагулянты (варфарин) с достижением международного нормализованного отношения в пределах 2,0–3,0 ед., остальные — ацетилсалициловую кислоту, дигоксин в дозе 0,25 мг/сут; верошпирон 25 мг/сут и, при необходимости, — петлевые диуретики (фуросемид в дозе 20–40 мг/сут).
В дополнение к базовой терапии после получения информированного согласия в порядке обращения в клинику 33 больных получали L-аргинин (Тивортин^®, «Юрия-Фарм», Украина) в форме 4,2% раствора внутривенно по 100 мл 1 раз в сутки в течение 6–10 дней с последующим переходом на раствор для перорального применения по 5–10 мл 3 раза в сутки. Остальные 24 участника получали только базовую терапию на протяжении 12 нед.
Все обследования проводили в первые 3 дня и по окончании лечения (спустя 12 нед).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью персонального компьютера с программным обеспечением SPSS 15.0.1 (StatSoft, США) с использованием методов вариационной статистики.

  Результаты и их обсуждение
Как видно (см. табл. 2), у больных ЛАГ III и IV ФК отмечены выраженные изменения функции эндотелия сосудов. Установлен достоверно больший исходный диаметр плечевой артерии, а также достоверно более низкий, по сравнению с контрольной группой, процент ЭЗВД и ЭНВД, характеризующих дилатацию сосудов. Начальная скорость кровотока у больных ЛАГ (как III, так и IV ФК) также оказалась ниже, чем у здоровых лиц.

Таблица 2. Показатели функции эндотелия у больных ЛАГ в зависимости от ФК

  Вследствие реактивной гиперемии выявлено значительное снижение процента увеличения ее скорости в обеих группах по сравнению со здоровыми лицами. Параметры ДЭ подтверждают ее патогенетическую роль в развитии ЛАГ и сердечной недостаточности у этой категории пациентов.
Результаты сравнительного исследования состояния эндотелия сосудов и функции ПЖ больных ЛАГ III и IV ФК, получавших дополнительно L-аргинин и только базовую терапию, представлены в табл. 3 и 4.

Таблица 3. Показатели ДЭ и морфофункционального состояния ПЖ у больных ЛАГ III ФК под влиянием применения L-аргинина

Таблица 4. Показатели ДЭ и морфофункционального состояния ПЖ у больных ЛАГ IV ФК под влиянием применения L-аргинина

   Из приведенных данных видно, что при добавлении к стандартной терапии L-аргинина отмечено отчетливое достоверное улучшение всех изучаемых показателей функции эндотелия.
При применении стандартной терапии выявлена положительная динамика только со стороны исходного уровня диаметра плечевой артерии и начальной скорости кровотока. Изменений таких важных показателей, как ЭЗВД и ЭНВД, не отмечено. Выявленные положительные сдвиги со стороны некоторых показателей ДЭ при применении стандартной терапии, возможно, связаны с добавлением в схему лечения сильденафила, который, по данным ряда авторов, обладает положительным эффектом на функцию эндотелия при ЛАГ (Амосова К.М. та співавт., 2011).
Изменения функции эндотелия отразились на показателях гемодинамики. Однако в то время как спустя 12 нед стандартной терапии у больных ЛАГ III ФК при снижении систолического давления в легочной артерии (р<0,05) отмечена лишь тенденция к улучшению остальных показателей, при дополнительном применении L-аргинина эти изменения были достоверными, что свидетельствует о положительном влиянии комбинированного лечения на гемодинамику.
Больные ЛАГ IV ФК отличаются выраженными склеротическими изменениями в сосудах легких, нарастанием сердечной недостаточности и низкой эффективностью проводимой терапии. Прогноз у таких пациентов неблагоприятный (Iгнатенко Г.А., 2009; Коноплева Л.Ф., 2011).
Большинство из них являются кандидатами на пересадку легких или комплекса сердце — легкие. Поэтому важен поиск новых возможностей лечения этой категории больных.
Показатели функции эндотелия и гемодинамики до и после стандартной терапии и с добавлением L-аргинина у этой группы больных показаны в табл. 4.
Как видно из приведенных данных, стандартная терапия у этой категории лиц имела менее выраженный эффект по сравнению с больными ЛАГ III ФК. Ни один показатель, характеризующий ДЭ, выявленную у этих больных, не улучшился достоверно.
Это связано с выраженными органическими изменениями сосудов малого круга в этой стадии заболевания (дистрофия, склероз, тромбообразование).
У таких больных не удается достичь снижения давления в легочной артерии. В то же время в группе аналогичных больных, получавших, наряду с комплексной терапией, L-аргинин, выявлены положительные результаты по всем исследуемым параметрам (р<0,05). Это подтверждается результатами исследований о возможностях коррекции выраженной ДЭ препаратами, улучшающими функцию эндотелия, к которым относят L-аргинин (Беленков Ю.Н. и соавт., 2001; Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Бабушкина А.В., 2010).
Толерантность к физической нагрузке является интегральным показателем эффективности лечения при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно ЛАГ, при которой пробы с дозированной физической нагрузкой противопоказаны. Результаты теста 6-минутной ходьбы определяют прогноз таких больных (McLaughlin V.V. et al., 2009). Расстояние <400 м, пройденное за 6 мин, связывают с неблагоприятным прогнозом на ближайшее время.

Таблица 5. Динамика толерантности больных ЛАГ к физической нагрузке
под влиянием применения L-аргинина по данным теста с 6-минутной ходьбой

  Как видно из табл. 5, в группе лиц, у которых исходно показатель 6-минутной ходьбы составил <400 м, эффект комбинированной терапии с применением L-аргинина оказался недостаточным, что связано с глубокими необратимыми изменениями сосудов. В то же время у больных, исходно преодолевших расстояние ≥400 м за 6 мин, получены убедительные положительные результаты. До лечения количество таких больных составило 10, после лечения — 20; прирост дистанции ходьбы составил 22,3 м.
NО контролирует разнообразные процессы, такие как активность макрофагов, бронхоконстрикцию, дилатацию легочной артерии.
У пациентов с ЛГ наблюдается снижение уровня NО в легких. Одна из причин этого — нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у больных ИЛГ отмечают снижение уровня L-аргинина наряду с повышением активности аргиназы.
Также нарушенный метаболизм асимметричного диметиларгинина в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе ЛАГ. Повышенный уровень асимметричного диметиларгинина отмечают у пациентов с ИЛГ, хронической ПЛГ и ЛГ при системном склерозе (Maarsingh H. et al., 2008; Zakrzewicz D., Eickelberg O., 2009).
В настоящее время также активно изучается роль NО в патогенезе легочного гипертонического криза.
Многие лекарственные препараты, применяемые в кардиологии, обладают в разной мере нормализующим эффектом в отношении ДЭ (Galle J., Heermeier K., 1999; Амосова Е.Н., 2000; Беленков Ю.Н. и соавт., 2001; Bryan N.S. et al., 2009; Бабушкина А.В., 2010). К ним относят и сильденафил, рекомендованный ESC для лечения больных ЛАГ.
По данным Z.K. Dai и соавторов (2006), применение сильденафила у крыс с экспериментальной моделью ЛАГ приводило к повышению сниженной активности кальцийзависимой NО-синтазы на 28-е сутки.
У больных ЛАГ II–III ФК выявлено повышение уровня эндотелина-1 и фактора Виллебранда в 9,6 и 10,3 раз соответственно, а также корреляцию их с величиной систолического давления в легочной артерии.
Лечение сильденафилом в течение 6 мес привело к достоверному снижению обоих биомаркеров ДЭ, хотя и не к их нормализации (Амосова К.М. та співавт., 2012).
Этими же авторами установлено, что у больных ЛАГ терапия сильденафилом не оказывает влияния на уровень активности кальцийнезависимой NO-синтазы, хотя спустя 6 мес лечения отмечено повышение исходно сниженной активности кальцийзависимой NO-синтазы.
Это объясняет результаты, полученные нами при применении традиционной терапии.
Напомним, что аргинин — условно незаменимая аминокислота, среднее потребление которой составляет 5,4 г/сут. L-Аргинин необходим для синтеза белков и таких биологически важных молекул, как орнитин, пролин, полиамины, креатин, агматин. Однако главная роль аргинина в организме человека состоит в том, что он является субстратом для синтеза NО (Hambrecht R. et al., 2000; McGoon M. et al., 2004; Бабушкина А.В., 2010).
Эндотелийзависимые эффекты L- аргинина включают:
• участие в синтезе NО;
• уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию;
• уменьшение агрегации тромбоцитов;
• снижение уровня эндотелина в крови;
• повышение эластичности стенок артерий;
• восстановление ЭЗВД (Ячник А.І. та співавт., 2001; Буторов В.Г. и соавт., 2004).
Y. Bai и соавторами (2009) опубликованы результаты метанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучен эффект перорального приема L-аргинина в дозе 3–24 г/сут при гиперхолестеринемии, стабильной стенокардии, заболеваниях периферических артерий, хронической сердечной недостаточности с длительностью лечения от 3 дней до 6 мес. Количество участников в каждом исследовании составило 10–36 человек (общее число — 586).
Результаты показали, что пероральное применение L-аргинина короткими курсами существенно, по сравнению с плацебо, увеличивает поток-опосредованную вазодилатацию плечевой артерии, что является показателем улучшения функции эндотелия.
Таким образом, полученные нами данные согласуются с результатами экспериментальных исследований и немногочисленным клиническим опытом.
Исходя из установленного факта нарушения функции эндотелия при ЛАГ (как главного патогенетического звена данной патологии), применение препаратов улучшающих эту функцию, является научно оправданным.
В результате нашего исследования с дополнительным внутривенным и пероральным применением L-аргинина в комплексной терапии в течение 12 нед показан положительный эффект L-аргинина на ДЭ, имеющую место у этих больных, и улучшение гемодинамики в малом круге кровообращения, что привело к повышению физической работоспособности больных по данным теста с 6-минутной ходьбой.

   Выводы
1. У больных ЛАГ различного генеза (ИЛГ, СЭ, ПЛГ) имеют место выраженные нарушения функции эндотелия.
2. Степень выраженности ДЭ коррелирует с ФК заболевания.
3. Включение в комплексную терапию ЛАГ L-аргинина в течение 12 нед достоверно улучшает показатели функции эндотелия.
4. Наряду с улучшением функции эндотелия отмечена отчетливая положительная динамика показателей гемодинамики (снижение систолического давления в легочной артерии, улучшение функции ПЖ по данным фракции его укорочения и спадения нижней полой вены на вдохе).
5. Результаты теста с 6-минутной ходьбой являются объективным показателем функционального состояния больных ЛАГ. При комплексном лечении с применением L-аргинина удалось увеличить пройденное ими расстояние на 22,3 м по сравнению с теми, кто не применял данный препарат.

Материалы опубикованы в УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 1 (93) – I/II 2013