Оценка эффективности применения L-аргинина при легочной артериальной гипертензии различного генеза

Author: Коноплева Л.Ф. Кушнир Л.В.
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца,
Александровская клиническая больница, Киев

Оценка эффективности применения L-аргинина при легочной артериальной гипертензии различного генеза

  Введение
  Болезни сердечно-сосудистой системы продолжают занимать основное место в структуре заболеваемости, смертности, первичной инвалидизации, снижении общей продолжительности и качества жизни пациентов во всем мире (Амосова Е.Н., 2000; Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., 2003; Бабушкина А.В., 2010). Согласно современным представлениям, одну из ведущих ролей в возникновении и прогрессировании ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии (ЛГ) играет дисфункция эндотелия (ДЭ) (Сelermajer D. S. еt а1., 1992; Беленков Ю.Н. и соавт., 2001; Зотова И.В. и соавт., 2002; Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Волошин П.В. и соавт., 2006; Коноплева Л.Ф., Андреев Е.В., 2010). Среди заболеваний, при которых ДЭ имеет важное патогенетическое значение, наибольшие трудности в лечении представляет ЛГ (Батыралиев Т.А. и соавт., 2007; 1гнатенко Г.А., 2009; McLaughlin V.V. et al., 2009).
  Согласно определению Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC, 2009), ЛГ представляет собой гемодинамическое и патофизиологическое состояние, характеризующееся повышением давления в легочной артерии >25 мм рт. ст., по данным катетеризации правых отделов сердца (McLaughlin V.V. et al., 2009; Коноплева Л.Ф., 2011).
  В настоящее время описано не менее 100 заболеваний, сопровождающихся повышением давления в легочной артерии (Коноплева Л.Ф., 2011). Клинические состояния с наличием ЛГ классифицируют на 5 групп с выделением разнообразных патологических, патофизиологических, прогностических особенностей и подходов к лечению.
  Согласно современной клинической классификации, выделяют:

  1. Легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).
  2. ЛГ, ассоциированную с поражением левых отделов сердца.
  3. ЛГ, ассоциированную с заболеваниями легких и/или гипоксией.
  4. Хроническую посттромбоэмболическую ЛГ (ПЛГ).
  5. ЛГ с неизвестными и/или многофакторными механизмами развития (McLaughlin V.V. et al., 2009).

 Каждая из этих групп включает целый ряд заболеваний.
  В настоящее время большее внимание уделяют изучению ЛАГ, поскольку именно при ней отмечают наиболее тяжелый прогноз заболевания. Разработка современных подходов к лечению также ориентирована на эту группу больных, что в дальнейшем может апроксимироваться на другие формы ЛГ.
  Выделяют ЛГ идиопатическую (ИЛГ), наследственную, связанную с воздействием лекарственных средств, токсинов, с заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ, портальной гипертензией, врожденными пороками сердца, шистосомозом, хронической гемолитической анемией, персистирующую ЛГ новорожденных, а также веноокклюзионную болезнь легких и/ или гемангиоматоз легочных капилляров.
  В свете современных представлений ключевым звеном патогенеза ЛАГ является ДЭ легочных сосудов (European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003; Зиньковский М.Ф., 2008; Maarsingh H. et al., 2008; Iгнатенко Г.А., 2009; Амосова К.М. та співавт., 2011). Она может быть обусловлена наследственными механизмами и возникать под влиянием факторов внешней среды, изменяющих баланс метаболизма оксида азота (nitric oxide — NО), с одной стороны, и эндотелина и тромбоксана — с другой. Это приводит к нарушениям вазоактивности легочных сосудов и их вазоконстрикции. Одним из основных механизмов патогенеза ЛАГ является повышение концентрации эндотелина и активация рецепторов к нему (McGoon M. et al., 2004; Jachec W. et al., 2008; Iгнатенко Г.А., 2009), другим — нарушение синтеза или доступности N0 (Barst R.J. et al., 2002; Буторов В.Г. и соавт., 2004; Jachec W. et al., 2008; Амосова К.М. та співавт., 2011). Указанные нарушения приводят к вазоконстрикции, ремодуляции сосудов и тромбообразованию.
  Цель терапии при ДЭ — устранение пародоксальной вазоконстрикции и создание (с помощью повышенной доступности N0 в стенке сосудов) защитной среды в отношении факторов, приводящих к ЛАГ. Основной задачей при этом является улучшение доступности эндогенного N0 благодаря стимуляции N0-синтетазы или ингибирования его распада (Harrison D.G., 1997; Böger R.H., 2007; Бабушкина А.В., 2010).
  Исследований, посвященных применению препаратов, воздействующих на ДЭ при ЛАГ у значительного контингента таких больных, нами не выявлено.
  Цель данной работы — оптимизировать лечение больных ЛАГ различного генеза на основании оценки результатов комплексной терапии с применением L-аргинина и ее влияния на показатели функции эндотелия и гемодинамику.

  Объект и методы исследования
  Продолжительность исследования составила 2 года (март 2010 г. — апрель 2012 г.) с включением 57 больных, 26 из которых страдали синдромом Эйзенменгера (СЭ), 18 — ИЛГ и 13 — ПЛГ. ЛГ III функционального класса (ФК) отмечена у 26, IV ФК — у 31 пациента. Клиническая характеристика участников сопоставлена с данными 10 здоровых лиц (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ЛАГ

Показатель Контрольная группа
(n=10)
ИЛГ
(n=18)
СЭ
(n=26)
ПЛГ
(n=13)
Возраст, лет    26±2,8 28,7±3,3 33,5±3,9 37±4,2
Женский пол, n (%)    7 (70,0) 13 (72,2) 16 (61,5) 4 (30,8)
III ФК, n (%)   – 8 (44,4) 12 (46,1) 6 (46,1)
IV ФК, n (%)   10 (55,5) 14 (53,8) 7 (53,8)

  ИЛГ диагностировали в соответствии с рекомендациями ESC (2009) и консенсуса экспертов Американского общества кардиологов (American College of Cardiology — ACC) Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA) (McLaughlin V.V. et al., 2009) на основании клинических данных (одышка, головокружения, обмороки, признаки гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца при электрокардиографии (ЭКГ) и допплер-эхокардиографии (допплер-эхоКГ) (повышение систолического давления в легочной артерии >65 мм рт. ст., соответствующее ЛГ III ФК)) определения уровня сатурации кислорода в капиллярной крови транскутанным методом, а также результатов катетеризации правых отделов сердца и легочной артерии.
  СЭ диагностировали на основании наличия одышки, цианоза (у 100% больных) и перекрестного или право-левого сброса крови через дефект, по данным допплер-эхоКГ, пульсоксиметрии и катетеризации правого желудочка (ПЖ) и легочной артерии.
  ПЛГ диагностировали на основании выявления факторов риска (хронический тромбофлебит нижних конечностей, предшествующая иммобилизация и др. (Коноплева Л.Ф., 2009; McLaughlin V.V. et al., 2009), одышки, головокружения, обмороков, признаков перегрузки правых отделов сердца по данным ЭКГ и допплер-эхоКГ, а также магнитно-резонансной томографии с контрастированием сосудов легких и вентрикулоангиографии.
  Кроме общеклинических методов исследования, оценивали ЭКГ-показатели гипертрофии и дилатации ПЖ, правого предсердия по стандартным признакам. Уровень сатурации кислорода в крови изучали транскутанным методом на аппарате «Datascope Passport EL» (Германия). Для оценки толерантности к физической нагрузке использовали тест с 6-минутной ходьбой.
  Допплер-эхоКГ проводили на аппарате «Aloka SSD-5000 ProSound PHD» (Япония) при помощи датчика с частотой 2,5–4,0 MГц. Оценивали основные показатели морфофункционального состояния ПЖ — переднезадний размер в парастернальном доступе, фракцию его укорочения. Систолическое давление в легочной артерии определяли по величине транстрикуспидального градиента. Для оценки венозного притока к сердцу и преднагрузки ПЖ измеряли диаметр нижней полой вены при спокойном дыхании и на максимальном вдохе с расчетом степени ее спадения в процентах.
  ДЭ изучали методом морфологического измерения диаметра плечевой артерии с использованием ультразвукового сканера «Aloka SSD-5000 ProSound PHD» (Япония) линейным датчиком с рабочей частотой 13 MГц (табл. 2). Исследование проводили утром натощак до приема медикаментов в специальном помещении. Измерение диаметра плечевой артерии проводили в конечно-диастолическую фазу кровотока, синхронизованную с ультразвуковым изображением, в момент появления на ЭКГ зубца R. Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) определяли на 90-й секунде после 5-минутной компрессии плеча давлением 300 мм рт. ст. методом расчета процента изменения диаметра артерии по сравнению с начальной величиной. Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) определяли как максимальную величину процента расширения артерии на протяжении 5 мин после сублингвального приема 0,5 мг нитроглицерина при поминутной регистрации. Нормой считали постокклюзионное увеличение диаметра сосуда >10% начального и >20% — на фоне действия нитроглицерина (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Barnes P.J., 2000; Rodriguez-Vita J. et al., 2005).
Всем больным проводили общий анализ крови, мочи, биохимические исследования (уровень глюкозы, общего белка и его фракций, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина в крови, коагулограмма). В соответствии с рекомендациями ESC (2009) все больные ИЛГ и ПЛГ получали базовую терапию ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа сильденафилом внутрь по 20 мг 3 раза в сутки; 7 больных СЭ — непрямые антикоагулянты (варфарин) с достижением международного нормализованного отношения в пределах 2,0–3,0 ед., остальные — ацетилсалициловую кислоту, дигоксин в дозе 0,25 мг/сут; верошпирон 25 мг/сут и, при необходимости, — петлевые диуретики (фуросемид в дозе 20–40 мг/сут).
  В дополнение к базовой терапии после получения информированного согласия в порядке обращения в клинику 33 больных получали L-аргинин (Тивортин®, «Юрия-Фарм», Украина) в форме 4,2% раствора внутривенно по 100 мл 1 раз в сутки в течение 6–10 дней с последующим переходом на раствор для перорального применения по 5–10 мл 3 раза в сутки. Остальные 24 участника получали только базовую терапию на протяжении 12 нед.
  Все обследования проводили в первые 3 дня и по окончании лечения (спустя 12 нед).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью персонального компьютера с программным обеспечением SPSS 15.0.1 (StatSoft, США) с использованием методов вариационной статистики.

  Результаты и их обсуждение
   Как видно (см. табл. 2), у больных ЛАГ III и IV ФК отмечены выраженные изменения функции эндотелия сосудов. Установлен достоверно больший исходный диаметр плечевой артерии, а также достоверно более низкий, по сравнению с контрольной группой, процент ЭЗВД и ЭНВД, характеризующих дилатацию сосудов. Начальная скорость кровотока у больных ЛАГ (как III, так и IV ФК) также оказалась ниже, чем у здоровых лиц.

Таблица 2. Показатели функции эндотелия у больных ЛАГ в зависимости от ФК

Показатель До лечения
(n=26)
Без применения
L-аргинина
(n=11)
С применением
L-аргинина
(n=15)
Исходный диаметр плечевой артерии, мм       3,6±0,2 4,9±0,7* 5,2±0,4*
ЭЗВД, %     12,1±0,6 7,1±0,4* 6,4±0,2**
ЭНВД, %   13,8±0,7  10,4±0,8* 7,2±0,3*
Начальная скорость кровотока, м/c     0,64±0,002 0,54±0,006* 0,50±0,007*
Увеличение скорости гиперемии, %   150,6±3,2 138,1±1,1* 130,4±1,3*
*р<0,05; **p<0,01 по сравнению с контрольной группой.

  Вследствие реактивной гиперемии выявлено значительное снижение процента увеличения ее скорости в обеих группах по сравнению со здоровыми лицами. Параметры ДЭ подтверждают ее патогенетическую роль в развитии ЛАГ и сердечной недостаточности у этой категории пациентов.
  Результаты сравнительного исследования состояния эндотелия сосудов и функции ПЖ больных ЛАГ III и IV ФК, получавших дополнительно L-аргинин и только базовую терапию, представлены в табл. 3 и 4.

Таблица 3. Показатели ДЭ и морфофункционального состояния ПЖ у больных ЛАГ III ФК под влиянием применения L-аргинина

Показатель До лечения
(n=26)
 
Без применения
L-аргинина
(n=11)
С применением
L-аргинина
(n=15)
Исходный диаметр плечевой артерии, мм 
      
4,9±0,7 4,8±0,4
4,6±0,3*
4,9±0,7
4,0±0,3**
ЭЗВД, %  7,1±0,4 7,2±0,4
8,0±0,4
7,0±0,4
10,2±0,3**
ЭНВД, %  10,4±0,8  10,5±0,3
11,2±0,2
10,4±0,6
13,9±0,4**
Начальная скорость кровотока, м/c  0,54±0,06 0,54±0,05
0,58±0,05*
0,55±0,06
0,68±0,02**
Конечный диастолический размер, см 36,5±1,16  32,4±0,8
30,2±0,5
33,6±0,7
30,1±0,4*
Фракция укорочения, %  16,3±4,5 18,3±3,7
19,2±3,6
17,8±3,6
19,0±3,2*
Спадение нижней полой вены на вдохе, %  14,0±2,4 23,6±2,1
24,3±3,0
22,9±3,0
25,6±1,4**
Систолическое давление в легочной
артерии, мм рт. ст. 
106,0±4,8 103,4±2,1
84,3±4,0*
108,6±4,1
82,1±4,0*
В табл. 3 и 4: *p<0,05 в числителе — до, в знаменателе — после лечения; **р<0,05 между группами после лечения.

Таблица 4. Показатели ДЭ и морфофункционального состояния ПЖ у больных ЛАГ IV ФК под влиянием применения L-аргинина

Показатель До лечения
(n=31)
Без применения
L-аргинина
(n=13)
С применением
L-аргинина
(n=18)
Исходный диаметр плечевой артерии, мм 5,2±0,4 5,0±0,5
4,7±0,4
4,8±0,2
4,0±0,3**
ЭЗВД, % 6,4±0,2 6,5±0,6
7,2±2,5
6,4±0,2
9,4±0,4**
ЭНВД, %   7,2±0,3 7,0±0,3
7,2±0,4
7,2±0,3
10,3±0,2**
Начальная скорость кровотока, м/c  О,50±0,07 0,52±0,07
0,55±0,15
0,53±0,06
0,62±0,14*
Конечный диастолический размер, см 36,3±1,5 35,8±0,9
33,4±1,7
37,6±1,4
33,5±0,6**
Фракция укорочения, %  16,2±4,5 16,4±3,6
18,0±3,7*
16,3±2,7
20,1±1,9**
Спадение нижней полой вены на вдохе, %  14,0±2,4 14,2±1,6
16,1±1,8*
14,6±1,8
25,6±1,4**
Систолическое давление в легочной
артерии, мм рт. ст.
104,9±4,7 106,8±4,6
96,1±6,6
105,0±3,6
83,0±6,2**

   Из приведенных данных видно, что при добавлении к стандартной терапии L-аргинина отмечено отчетливое достоверное улучшение всех изучаемых показателей функции эндотелия.
  При применении стандартной терапии выявлена положительная динамика только со стороны исходного уровня диаметра плечевой артерии и начальной скорости кровотока. Изменений таких важных показателей, как ЭЗВД и ЭНВД, не отмечено. Выявленные положительные сдвиги со стороны некоторых показателей ДЭ при применении стандартной терапии, возможно, связаны с добавлением в схему лечения сильденафила, который, по данным ряда авторов, обладает положительным эффектом на функцию эндотелия при ЛАГ (Амосова К.М. та співавт., 2011).
  Изменения функции эндотелия отразились на показателях гемодинамики. Однако в то время как спустя 12 нед стандартной терапии у больных ЛАГ III ФК при снижении систолического давления в легочной артерии (р<0,05) отмечена лишь тенденция к улучшению остальных показателей, при дополнительном применении L-аргинина эти изменения были достоверными, что свидетельствует о положительном влиянии комбинированного лечения на гемодинамику.
 Больные ЛАГ IV ФК отличаются выраженными склеротическими изменениями в сосудах легких, нарастанием сердечной недостаточности и низкой эффективностью проводимой терапии. Прогноз у таких пациентов неблагоприятный (Iгнатенко Г.А., 2009; Коноплева Л.Ф., 2011).
  Большинство из них являются кандидатами на пересадку легких или комплекса сердце — легкие. Поэтому важен поиск новых возможностей лечения этой категории больных.
  Показатели функции эндотелия и гемодинамики до и после стандартной терапии и с добавлением L-аргинина у этой группы больных показаны в табл. 4.
  Как видно из приведенных данных, стандартная терапия у этой категории лиц имела менее выраженный эффект по сравнению с больными ЛАГ III ФК. Ни один показатель, характеризующий ДЭ, выявленную у этих больных, не улучшился достоверно.
Это связано с выраженными органическими изменениями сосудов малого круга в этой стадии заболевания (дистрофия, склероз, тромбообразование).
  У таких больных не удается достичь снижения давления в легочной артерии. В то же время в группе аналогичных больных, получавших, наряду с комплексной терапией, L-аргинин, выявлены положительные результаты по всем исследуемым параметрам (р<0,05). Это подтверждается результатами исследований о возможностях коррекции выраженной ДЭ препаратами, улучшающими функцию эндотелия, к которым относят L-аргинин (Беленков Ю.Н. и соавт., 2001; Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2004; Бабушкина А.В., 2010).
  Толерантность к физической нагрузке является интегральным показателем эффективности лечения при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно ЛАГ, при которой пробы с дозированной физической нагрузкой противопоказаны. Результаты теста 6-минутной ходьбы определяют прогноз таких больных (McLaughlin V.V. et al., 2009). Расстояние <400 м, пройденное за 6 мин, связывают с неблагоприятным прогнозом на ближайшее время.

Таблица 5. Динамика толерантности больных ЛАГ к физической нагрузке
под влиянием применения L-аргинина по данным теста с 6-минутной ходьбой

Дистанция 6-минутной
ходьбы, м
Контрольная группа
(n=10)
Без применения
L-аргинина (n=24)
С применением
L-аргинина (n=33)
p
n % n  %
<400         0 14/6 58,3/25 12/9 36,3/27,2 >0,05
≥400        10 (100%)  10/18 41,7/75 21/24 63,6/72,8 <0,05
Средняя дистанция    607,7±43,5 391,6±50,3* 413,6±49,8** <0,05

  Как видно из табл. 5, в группе лиц, у которых исходно показатель 6-минутной ходьбы составил <400 м, эффект комбинированной терапии с применением L-аргинина оказался недостаточным, что связано с глубокими необратимыми изменениями сосудов. В то же время у больных, исходно преодолевших расстояние ≥400 м за 6 мин, получены убедительные положительные результаты. До лечения количество таких больных составило 10, после лечения — 20; прирост дистанции ходьбы составил 22,3 м.
  NО контролирует разнообразные процессы, такие как активность макрофагов, бронхоконстрикцию, дилатацию легочной артерии.
У пациентов с ЛГ наблюдается снижение уровня NО в легких. Одна из причин этого — нарушение метаболизма L-аргинина. Так, у больных ИЛГ отмечают снижение уровня L-аргинина наряду с повышением активности аргиназы.
Также нарушенный метаболизм асимметричного диметиларгинина в легких может инициировать, стимулировать или поддерживать течение хронических заболеваний легких, в том числе ЛАГ. Повышенный уровень асимметричного диметиларгинина отмечают у пациентов с ИЛГ, хронической ПЛГ и ЛГ при системном склерозе (Maarsingh H. et al., 2008; Zakrzewicz D., Eickelberg O., 2009).
  В настоящее время также активно изучается роль NО в патогенезе легочного гипертонического криза.
Многие лекарственные препараты, применяемые в кардиологии, обладают в разной мере нормализующим эффектом в отношении ДЭ (Galle J., Heermeier K., 1999; Амосова Е.Н., 2000; Беленков Ю.Н. и соавт., 2001; Bryan N.S. et al., 2009; Бабушкина А.В., 2010). К ним относят и сильденафил, рекомендованный ESC для лечения больных ЛАГ.
По данным Z.K. Dai и соавторов (2006), применение сильденафила у крыс с экспериментальной моделью ЛАГ приводило к повышению сниженной активности кальцийзависимой NО-синтазы на 28-е сутки.
  У больных ЛАГ II–III ФК выявлено повышение уровня эндотелина-1 и фактора Виллебранда в 9,6 и 10,3 раз соответственно, а также корреляцию их с величиной систолического давления в легочной артерии.
  Лечение сильденафилом в течение 6 мес привело к достоверному снижению обоих биомаркеров ДЭ, хотя и не к их нормализации (Амосова К.М. та співавт., 2012).
  Этими же авторами установлено, что у больных ЛАГ терапия сильденафилом не оказывает влияния на уровень активности кальцийнезависимой NO-синтазы, хотя спустя 6 мес лечения отмечено повышение исходно сниженной активности кальцийзависимой NO-синтазы.
  Это объясняет результаты, полученные нами при применении традиционной терапии.
Напомним, что аргинин — условно незаменимая аминокислота, среднее потребление которой составляет 5,4 г/сут. L-Аргинин необходим для синтеза белков и таких биологически важных молекул, как орнитин, пролин, полиамины, креатин, агматин. Однако главная роль аргинина в организме человека состоит в том, что он является субстратом для синтеза NО (Hambrecht R. et al., 2000; McGoon M. et al., 2004; Бабушкина А.В., 2010).
Эндотелийзависимые эффекты L- аргинина включают:
  • участие в синтезе NО;
  • уменьшение адгезии лейкоцитов к эндотелию;
  • уменьшение агрегации тромбоцитов;
  • снижение уровня эндотелина в крови;
  • повышение эластичности стенок артерий;
  • восстановление ЭЗВД (Ячник А.І. та співавт., 2001; Буторов В.Г. и соавт., 2004).
Y. Bai и соавторами (2009) опубликованы результаты метанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучен эффект перорального приема L-аргинина в дозе 3–24 г/сут при гиперхолестеринемии, стабильной стенокардии, заболеваниях периферических артерий, хронической сердечной недостаточности с длительностью лечения от 3 дней до 6 мес. Количество участников в каждом исследовании составило 10–36 человек (общее число — 586).
Результаты показали, что пероральное применение L-аргинина короткими курсами существенно, по сравнению с плацебо, увеличивает поток-опосредованную вазодилатацию плечевой артерии, что является показателем улучшения функции эндотелия.
  Таким образом, полученные нами данные согласуются с результатами экспериментальных исследований и немногочисленным клиническим опытом.
  Исходя из установленного факта нарушения функции эндотелия при ЛАГ (как главного патогенетического звена данной патологии), применение препаратов улучшающих эту функцию, является научно оправданным.
  В результате нашего исследования с дополнительным внутривенным и пероральным применением L-аргинина в комплексной терапии в течение 12 нед показан положительный эффект L-аргинина на ДЭ, имеющую место у этих больных, и улучшение гемодинамики в малом круге кровообращения, что привело к повышению физической работоспособности больных по данным теста с 6-минутной ходьбой.

   Выводы
1. У больных ЛАГ различного генеза (ИЛГ, СЭ, ПЛГ) имеют место выраженные нарушения функции эндотелия.
2. Степень выраженности ДЭ коррелирует с ФК заболевания.
3. Включение в комплексную терапию ЛАГ L-аргинина в течение 12 нед достоверно улучшает показатели функции эндотелия.
4. Наряду с улучшением функции эндотелия отмечена отчетливая положительная динамика показателей гемодинамики (снижение систолического давления в легочной артерии, улучшение функции ПЖ по данным фракции его укорочения и спадения нижней полой вены на вдохе).
5. Результаты теста с 6-минутной ходьбой являются объективным показателем функционального состояния больных ЛАГ. При комплексном лечении с применением L-аргинина удалось увеличить пройденное ими расстояние на 22,3 м по сравнению с теми, кто не применял данный препарат.

Материалы опубикованы в УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 1 (93) – I/II 2013

Last Publication:

Cardioprotector effect of nitrogen oxide donor in patients with hypertension

Abstract. The last decade has been marked by the intensive development of basic and clinical research on the role of vascular endothelium in the genesis of cardiovascular disease (CVD). Today, researchers are focused on studying the role of endothelial dysfunction (DE) in the pathogenesis of CVD, as well as to find ways to effectively correct […]

HEALTHY NEPHRONE — A GUARANTY OF STABLE BLOOD PRESSURE

Abstract: Chronic kidney disease is one of the most common diseases in the world. Along with damage to the kidneys, the disease carries great risks for the cardiovascular, endocrine and other systems of the body. The review presents the latest views and research data on this problem, as well as modern therapeutic solutions for the […]