Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — доминирующая хроническая патология в большинстве стран мира, являющаяся основной причиной смерти и инвалидности населения (World Health Organization, 2002). Целостность и физиологическая функция эндотелия сосудов являются основой здоровья сердечно-сосудистой системы. Именно эндотелиальная функция находится под влиянием сосудистых факторов риска. Дисфункция эндотелия (ДЭ) сосудов является ранним патофизиологическим признаком и независимым предиктором неблагоприятного прогноза при большинстве форм ССЗ (Perez-Vizcaino F. et al., 2006).

  У большинства лиц в возрасте 65 лет и старше отмечают ССЗ (Lin K.Y. et al., 2002; Loscalzo J., Morris S.M., 2004). Даже при отсутствии других факторов риска возраст выступает в виде независимого патогенетического стимула, повышающего заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда (ИМ) и церебрального инсульта (рисунок) (Csiszar A. et al., 2008).

Рисунок Сердце Ремоделирование Гипертрофия ЛЖ ИМ Сердечная недостаточность Крупные артерии Ремоделирование Образование АС-бляшек Заболевания периферических артерий ИМ, инсульт, ТИА Почки Микроальбуминурия Умеренная недостаточ-ность функции Очевидная протеинурия Конечная стадия почечной недостаточности Физиологическое состояние Факторы риска Субклиническое поражение органов-мишеней Клиническое событие Схематическое представление о кардиоваскулярном континууме* ЛЖ — левый желудочек; АС — атеросклероз; ТИА — транзиторная ишемическая  атака. *Кардиоваскулярный континуум —  отфизиологического состояния (слева) доналичия факторов  кардиоваскулярного риска, субклинического поражения органов- мишеней и развития коронарогенных, цереброваскулярных и ренальных  событий (справа). Наиболее ранним проявлением  патологии является ДЭ, которая способствует повреждению органов-мишеней  иявляется установленным кардиоваскулярным  фактором риска (HamiltonC.A. et al., 2001).

  Известно, что с возрастом снижается активность фермента, который обеспечивает синтез оксида азота (NO) — основного медиатора функции эндотелия. У лиц в возрасте старше 75 лет уровень NO в крови в 3–4 раза ниже, чем у лиц 25–30 летнего возраста. Предполагается, что снижение активности синтеза NO является одним из физиологических механизмов старения организма (Степанов Ю.М. и соавт., 2004).
ДЭ является предстадией морфологических изменений при АС (Deanfield J.E. et al., 2007). Она отмечается у пациентов с традиционными факторами риска АС, включающими гиперхолестеринемию, курение, сахарный диабет (СД) и артериальную гипертензию (АГ) до того, как они клинически проявятся (Creager M.A. et al., 1990; Williams S.B. et al., 1996). ДЭ очевидна не только при АС, но и при других ССЗ (застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия), а также при септическом шоке, преэклампсии (Widlansky M.E. et al., 2003).
NO, ранее известный как эндотелиальный фактор релаксации — вероятно, наиболее важная субстанция, продуцируемая сосудистым эндотелием (Ignarro L.J. et al., 1987; Palmer R.M. et al., 1987). NO образуется в эндотелии путем преобразования аминокислоты (АК) L-аргинина в L- цитруллин при участии фермента эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). eNOS локализуется конститутивно в эндотелиальных клетках: первично — в комплексе Гольджи, а затем — в кавеолах. Этот фермент отвечает за синтез базального уровня NO и быстрые изменения уровня NO в ответ на физические стимулы и молекулы-агонисты (Lin K.Y. et al., 2002).
Как L-, так и D-изомер аргинина присутствуют в системной циркуляции у человека. Но только L-аргинин является единственным субстратом eNOS для синтеза NО.
L-аргинин (2-амино-5-гуанидиновалериановая кислота) является заменимой АК у здоровых, взрослых индивидуумов и превращается в частично незаменимую АК в молодом, растущем организме или после оперативного вмешательства или травмы (Di Pasquale M.G., 1997; Tousoulis D. et al., 2007). Напряжение сдвига через вязкостные свойства крови раздражает сосудистую стенку и активирует eNOS (фермент активируется также под влиянием брадикининина и ацетилхолина, а угнетается — с возрастом, при воспалении и под влиянием свободнорадикального окисления) путем фосфорилирования (Palmer R.M. et al., 1988). L-аргинин гидроксилируется в N-гидрокси-L-аргинин с последующим окислением до NO и L-цитруллина. NО диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов, активирует гуанилатциклазу и индуцирует циклический гуанозин-3´,5´-монофосфат (цГМФ)-связанное расслабление гладкомышечных клеток путем активации цГМФ-зависимой протеинкиназы G с последующим фосфорилированием белков калиевых каналов, снижением уровня ионов кальция в цитозоле клеток и деполяризацией легких цепей миозина (Tang K.M. et al., 2003). Этот процесс, именуемый эндотелийзависимой вазодилатацией, лежит в основе регуляции регионального кровотока и также называется феноменом потокозависимой вазодилатации (ПВ).
Нитроглицерин и нитропруссид натрия являются потенциальными вазодилататорами, поскольку их эффект реализуется по аналогичному пути в гладкомышечных клетках сосудов. Способность воспринимать экзогенный NО получила название эндотелийнезависимой вазодилатации (Deanfield J.E. et al., 2007).
Гомеостаз плазменной концентрации L-аргинина зависит от потребления аргинина с пищей, кругооборота белков, синтеза L-аргинина и уровня метаболизма в организме. Основным органом, в котором происходит синтез L-аргинина, являются почки, где L-аргинин формируется из L-цитруллина, образующегося преимущественно в тонком кишечнике (Dhanakoti S.N. et al., 1990). В печени синтезируется достаточное количество L-аргинина, который используется в цикле мочевой кислоты, и таким образом, практически не влияет на концентрацию АК в системной циркуляции (Watford M., 1991). Условное разделение между печеночной и системной циркуляцией L-аргинина частично ассоциируется с тем фактом, что система активного захвата L-аргинина имеет очень низкую активность в гепатоцитах (White M.F., 1985). Типы клеток, содержащие NOS, обладают способностью реутилизировать L-цитруллин, продукт синтеза NO, в L-аргинин в так называемом цикле аргинин-цитруллин (Hecker M. et al., 1990).
Типичная диета дает человеку 3–6 г L-аргинина в сутки. Основными источниками L-аргинина являются семена различных растений, пшеничные зародыши, овес, бобовые (соя, горох, фасоль), мясо (утки, гуся, барана), орехи (грецкие, кокосовые, фундук, фисташки, арахис), рыба, желатин, молочные и морепродукты с биодоступностью приблизительно 60% (Wu G., Meininger C.J., 2000). Так, каждый грамм белка в рационе содержит около 54 мг L-а ргинина. Согласно данным М. Walser (1983), взрослый человек массой тела 70 кг, употребляющий 50 г белка в сутки, расходует 0,2 ммоль (34,8 мг) L-аргинина на 1 кг массы тела, или всего 2,4 г L- аргинина в сутки. Расхождения между данными исследований возникли в результате различий в суточном потреблении белка в западной диете. Обычное потребление L- аргинина составляет 4–5 г/сут.
L-аргинин является незаменимым компонентом замкнутого метаболического процесса — цикла мочевой кислоты. У млекопитающих этот путь позволяет удалить постоянно образующийся токсичный аммиак (NH₃) из организма. Более того, побочный продукт этой реакции, L-орнитин, является предшественником для синтеза полиаминов — молекул, незаменимых для пролиферации и дифференцировки клеток (Pegg A.E., 1986). L-аргинин необходим для синтеза креатина, который в фосфорилированной форме (креатин-фосфат) является незаменимым источником энергии для сокращения мышц. Продукт его деградации, креатинин, выводится клубочками почек и используется как суррогатный маркер фильтрационной способности клубочков почек.
J. Brosnan и M. Brosnan на конференции «Symposium on Arginine» (2004) предложили гипотезу о двойном цикле, состоящую в том, что L-аргинин, образующийся в ходе цикла мочевой кислоты в печени, может служить как источником мочевины (посредством аргиназы), так и орнитина и гуанидин ацетата (при помощи аргинин/глицин аминотрансферазы); эта реакция является первым шагом в биосинтезе креатина.
В обоих случаях гуанидиновая группа L-аргинина обеспечивает эффективное размещение «лишних» нитроатомов, источником которых является катаболизм АК, что приводит к образованию орнитина, который рециркулирует в цикле мочевой кислоты (Loscalzo J., Morris S.M., 2004).
Лишь в 80-х годы XX в. выявлено, что L-аргинин является предшественником NO (Palmer R.M. et al., 1988; Schmidt H.H. et al., 1988). Биосинтез NO из L-аргинина катализируется цитохром Р450-подобным гемопротеином NOS, три изоформы которой были первично изолированы из макрофагов (iNOS, II тип) (Bredt D.S. et al., 1991), эндотелиальных клеток (eNOS, III тип) и нейронов (nNOS, I тип) (Mayer B. et al., 1991). По характеру индукции и действию они подразделяются на Са²⁺-независимую (iNOS) и менее мощные конститутивные Са²⁺-зависимые и кальмодулинзависимые NOS (eNOS, nNOS). Молекулы синтаз содержат домены с оксигеназной и редуктазной активностью. Побочным продуктом этой реакции является L-цитруллин. Аргининдезаминаза также способствует синтезу L-цитруллина из L-аргинина, в ходе чего образуется NH₃.
В 90-х годах XX в. у млекопитающих был выделен фермент аргининдекарбоксилаза, который обеспечивает конвертирование L-аргинина в агматин и CO₂. Агматин связывается с α₂-адрено- и имидазоловыми рецепторами, обеспечивая клонидино-подобное влияние на артериальное давление (АД) (Li G. et al., 1994). Агматин является слабым ингибитором NOS и может выступать в роли модулятора продукции NO в достаточно высокой концентрации (Galea E. et al., 1996).
Таким образом, существует несколько путей катаболизма L-аргинина и только один путь его синтеза — через цитруллин. Значительная часть L-аргинина синтезируется в гепатоцитах в цикле мочевой кислоты, а затем немедленно гидролизуется до орнитина и мочевины и, таким образом, практически не влияет на концентрацию L-аргинина в системной циркуляции (Morris S.I., 2005).
У взрослого человека глутамат является первичным источником карбоновой основы для синтеза цитруллина в эпителиальных клетках тонкого кишечника, а пролин является основным источником карбонового скелета в передних буграх четверохолмия (Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; 2004). Тонкий кишечник — основной источник цитруллина для системной циркуляции. Он образуется при участии NOS и DDAH. Цитруллин выделяется в циркулирующую кровь из кишечника и захватывается почками для превращения в L-аргинин (Dhanakoti S.N. et al., 1990). Проксимальные канальцы почек являются основным местом продукции L-аргинина из цитруллина у взрослых; многие виды клеток обладают такой способностью, хотя и в различной степени и в значительно меньшем количестве. Незначительное количество цитруллина, продуцируемого из L-аргинина при помощи NOS, может обратно превращаться в L-аргинин при помощи аминосукцинатсинтазы и аргининсукцинатлиазы в так называемом цитруллин- NO цикле (Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; 2004).
В исследовании с использованием культуры клеток показано, что способность к восстановлению до L-аргинина ограничена продукцией NO в результате активации iNOS в гладкомышечных клетках сосудов, что актуально при инфекции или воспалении, но не в физиологических условиях (Xie L., Gross S.S., 1997).
Метаболическое взаимодействие между кишечником и почками составляет интестиопочечную ось аргининового синтеза (Wu G., Morris S.M. Jr., 1998; 2004). Наличие эндогенного синтеза L-аргинина свидетельствует о том, что АК является частично незаменимой у взрослых индивидуумов. У детей, а также при восстановлении после травмы или инфекционного заболевания эндогенный синтез L-аргинина не обеспечивает физиологические потребности, поэтому L-аргинин является ситуационно (относительно) незаменимой АК (Morris C.R. et al., 2005).
Поскольку значительная часть эндогенного L-аргинина образуется в почках, почечная недостаточность может обусловливать снижение концентрации АК в плазме крови у пациентов при гемолитических состояниях. У больных с нарушенной функцией кишечника может образовываться меньше цитруллина, что также приводит к снижению концентрации АК в плазме крови (Pita A.M. et al., 2003). Таким образом, L-аргинин является незаменимой АК у пациентов с нарушенной функцией почек или тонкого кишечника.
L-аргинин образуется в цикле мочевой кислоты путем деградации пищевых или эндогенных белков или в ходе преобразования цитруллина в цитруллин-аргининовом цикле. В норме концентрация L-аргинина стабильна и практически не изменяется при патологических состояниях, ассоциирующихся с ДЭ. L-аргинин обычно транспортируется в эндотелиальные и другие клетки с помощью специфических транспортных систем. Внутриклеточная концентрация L-аргинина колеблется в пределах 0,1–1,0 ммоль/л (Böger R.H. et al., 1998).
Выявлено несоответствие между половинной концентрацией насыщения L-аргинина для изолированной, очищенной эндотелиальной еNOS (2,9 мкмоль) и плазменной концентрацией L-аргинина (60–100 мкмоль) (Pollock J.S. et al., 1991).
С точки зрения ферментативной биохимии это указывает на то, что дополнительное введение L-аргинина не должно оказывать эффекта на активность NOS, поскольку этот фермент должен быть насыщен субстратом на физиологическом уровне и не зависеть от внеклеточного поступления субстрата. Тем не менее, L-аргинин оказывает благоприятный эффект на эндотелийзависимую дилатацию in vivo. Этот феномен называется «L-аргининовый пародокс». Потенциальным механизмом этого феномена является изменение афинитета eNOS к ее субстрату L-аргинину (Böger R.H. et al., 1998). Еще несколько объяснений существуют для данного феномена. Во-первых, L-аргинин может отделяться в цитоплазме, и локальная концентрация вблизи eNOS может быть ниже, чем ожидается во всей клетке. Существуют доказательства, что eNOS локализуется в кавеолах сформированных из цитоплазматической мембраны с транспортером y⁺ (McDonald K.K. et al., 1997). Внеклеточный L-аргинин может предпочтительнее утилизироваться NOS в границах этого микроокружения. Это может объяснить быструю конверсию внеклеточного L-(гуанидино-¹⁵N₂)-аргинина в ¹⁵N- нитрат на культуре клеток (Schmidt H.H. et al., 1988).
Еще одно объяснение L-аргининового пародокса может быть связано с наличием при ряде заболеваний эндогенного ингибитора NOS. Асимметричный диметиларгинин (АДМА) — эндогенная молекула, которая блокирует активность NOS (Vane J. et al., 1990). Ингибирующее влияние аналогов L-аргинина на NOS может быть преодолено избытком субстрата, что может объяснить, почему L-аргинин улучшает эндотелиальную функцию у пациентов с сосудистыми заболеваниями. Тем не менее, эта теория не раскрывает причины эффекта L-аргинина у здоровых людей с низким уровнем АДМА.
L-аргинин практически в 10 раз больше метаболизируется в креатин, чем используется NOS. Синтез креатина требует метилирования гуанидин ацетата с помощью S-аденозил-L-метионина в печени с образованием S-аденозил-L-гомоцистеина. Затем в процессе гидролиза с помощью S-аденозил-L-гомоцистеингидролазы образуется аденозин и L-гомоцистеин. L-гомоцистеин может быть метаболизирован в процессе метилирования или в процессе транссульфирования в цистеин (Loscalzo J., 2004).
Данный метаболический путь требует адекватной поддержки метилирования, что может быть ограничено расходованием более чем 70% лабильных метильных групп в процессе синтеза креатина (основного источника метильных групп). Сосудистые клетки могут только реметилировать L-гомоцистеин, но не способны транссульфировать до цистеина, вероятно, поэтому локальная концентрация этой атерогенной АК может повышаться в сосудистой системе. Более того, L-гомоцистеин может повышать концентрацию в плазме АДМА путем ингибирования DDAH — фермента, который метаболизирует ингибитор NOS в L-цитруллин.
Важно отметить, что до сих пор не было публикаций, объясняющих этот механизм (Loscalzo J., 2004).
Среди известных путей катаболизма L- аргинина наиболее важными являются два альтернативных пути — окисный (при участии NOS) — с образованием L- цитруллина и NO и неокисный (опосредованный аргиназой) — с образованием L-орнитина и мочевины (Степанов Ю.М. и соавт., 2004).
Аргиназный путь метаболизма L- аргинина обеспечивает биосинтез мочевины и L-орнитина. Этот путь также индуцируется воспалительными молекулами — цитокинами, бактериальными эндотоксинами в макрофагах и гладкомышечных клетках (Bachetti T. et al., 2004).
В организме млекопитающих аргиназа присутствует в виде двух изоформ: цитозольной (тип I), широко представленной в печени как компонент цикла мочевой кислоты, и митохондриальной (тип II), распространенной в почках и предстательной железе. Эти изоформы являются продуктами генов, которые у человека локализованы на хромосомах 6q23 (аргиназа І) и 14q24 (аргиназа ІІ) (Mori M., Gotoh T., 2000).
Аргиназа I экспрессируется в гладкомышечных клетках сосудов и индуцируется интерлейкинами -4 и -13, трансформируется тканевым фактором роста (ТФР)-β и лизофосфатидилхолином (Durante W. et al., 1997; 2001). Индукция аргиназы типа I ТФР-β приводит к повышению конвертирования аргинина в пролин и коррелирует с повышением продукции коллагена-1 (Durante W. et al., 2001). Повышение экспрессии аргиназы I в гладкомышечных клетках аорты в результате стабильной трансфекции (трансформации) с аргиназой І, экспрессирования плазмиды или влияния ТФР-β, лизофосфатидилхолином приводит к увеличению продукции полиаминов и, что более важно — к повышению степени пролиферации (Wei L.H. et al., 2001). Ингибирование аргиназы приводит к уменьшению количества полиаминов (Durante W. et al., 1997). В ходе исследований с использованием культуры эндотелиальных клеток с повышенной представленностью аргиназы І и ІІ выявлено, что аргиназа помогает регулировать синтез полиаминов и пролиферацию эндотелиальных клеток (Li H. et al., 2002).
Более того, во второй половине процесса генерации орнитина в эндотелиальных клетках аргиназа обеспечивает образование пролина, а степень превращения L-аргинина в пролин повышается по мере повышения активности эндотелиальных клеток (Li H. et al., 2001). Аргиназа является важным фактором в регуляции синтеза коллагена, богатого пролином протеина, в эндотелиальных и прилегающих клетках сосуда. Немного L-аргинин-опосредованного орнитина превращается в глутамат, эта трансформация увеличивается в клетках с повышенной активностью аргиназы, но степень этого превращения, несомненно, недооценивается, поскольку в эндотелиальных клетках происходит активное перераспределение углеродного скелета к другим метаболитам с помощью трансаминаз (Li H. et al., 2001). Эти данные демонстрируют, что активность аргиназы может ограничивать пролиферацию гладкомышечных клеток и рассматривается как фактор регулирования гиперплазии интимы.
Исследования показали, что ингибирование активности аргиназы приводит к повышению продукции NO эндотелием, а наличие аргиназы в эндотелиальных клетках служит в качестве ограничителя доступности субстрата для NO в условиях АГ и ишемически-реперфузионного повреждения. В сосудах старых животных активность эндотелиальной аргиназы повышается и, соответственно, может обусловить ДЭ в виде снижения способности к синтезу NO (Berkowitz D.E. et al., 1982; Zhang C. et al., 2001; 2004). Активность как NOS, так и аргиназы значительно снижена в эндотелиальных клетках у крыс с СД по сравнению с животными контрольной группы без СД (Wu G., Meininger C.J., 1995). Аргиназа I экспрессируется в эритроцитах человека и обеспечивает активный процесс гемолиза. Повышение в плазме крови концентрации свободной аргиназы выявлено при хронических гемолитических состояниях (например серповидно-клеточной анемии) (Kim P.S. et al., 2002; Morris C.R. et al., 2003; 2004; 2005). Повышение уровня аргиназы может привести к снижению концентрации L-аргинина в циркулирующей крови, что может привести к снижению продукции NO и сосудистой дисфункции, например при легочной гипертензии (Morris C.R. et al., 2003; 2004; 2005).
Продемонстрировано, что у мышей при питании с высоким содержанием холестерина (ХС) и животных, содержащих атерогенный аполипопротеин Е, активность аргиназы в сосудистом эндотелии повышена.
Выборочное ингибирование аргиназы II или гена аргиназы II предотвращает уменьшение синтеза NO сосудистым эндотелием, связанное с повышением содержания в плазме крови диетозависимого ХС, снижает окисление ЛПНП, уменьшает сосудистую жесткость. Кроме того, ингибирование аргиназы статистически значимо уменьшает тяжесть АС-процесса. Эти данные свидетельствуют, что аргиназа II играет критическую роль в патофизиологии холестеринобусловленной ДЭ и представляет новую мишень для терапии АС (Vanhoutte P.M., 2008).
Таким образом, аргиназа может влиять на сосудистую физиологию посредством как NO-зависимого, так и NO- независимого механизмов. Аргиназа не только может ограничивать синтез NO, но повышает синтез полиаминов и пролиферацию клеток, стимулирует образование пролина и, вероятно, коллагена (Morris S.I., 2005).
Дефицит NО может возникнуть в результате снижения его синтеза или повышения оксидативной инактивации в нитрит, нитрат и пероксинитрат. К свободным радикалам относятся супероксид-анион, гидроген пероксид и дериват гидроксил-радикала. В нормальном состоянии анти-оксидантные ферменты (супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза) и молекулы низкой массы (α- токоферол и аскорбиновая кислота) метаболизируют эти высокореактивные свободные радикалы. Факторы риска АС приводят к повышению уровня свободных радикалов в сосудистой системе. Источником свободных радикалов является митохондриальный метаболизм, NADPH оксидазы, ксантины/ксантиноксидазы, глюкоза/глюкозоксидаза и нитроксидсинтазы. Нитроксидсинтазы обеспечивают продукцию супероксиданиона путем снижения концентрации кислорода в условиях ограниченной доступности кофактора  ВН₄ или L-аргинина (Loscalzo J., Morris S.M., 2004).
NOS ингибируется аналогами L-аргинина, в которых замещен атом азота, такими как N^G-монометил-L-аргинин или N^G-нитро- L-аргинин (Rees D.D. et al., 1990). Ингибирующее влияние этих молекул может быть преодолено излишком L- аргинина, что указывает на наличие конкуренции за фермент между L-аргинином и его аналогами. Снижение активности eNOS доказано при повышении концентрации в плазме крови ЛПНП, что можно предотвратить путем дополнительного введения L-аргинина (Pritchard K.A. et al., 1995). Эти данные указывают на то, что в определенных условиях L-аргинин участвует в регуляции активности NOS в эндотелиальных клетках.
Уменьшение количества NO обусловливает увеличение жесткости сосудистой стенки, что свидетельствует об активации защитных механизмов организма. Повышается экспрессия сосудистых хемокинов, цитокинов и молекул адгезии, что приводит к увеличению численности лейкоцитов, агрегации тромбоцитов и инициации АС (Deanfield J.E. et al., 2007).
Возраст ассоциируется с ухудшением функционирования ряда органов и систем вследствие потери массы ткани (саркопения). Более того, возраст и ССЗ в последнее время стали синонимами воспаления. Обычно воспаление приводит к восстановлению утраченной целостности ткани, но если процесс заживления не соответствует системным требованиям, воспаление может привести к персистирующему повреждению ткани (Marchesi S. et al., 2008). Как воспаление, так и оксидативный стресс были идентифицированы как ключевые факторы в патогенезе сосудистого повреждения с возрастом, даже при отсутствии факторов риска или клинически манифестировавших заболеваний (Csiszar A. et al., 2008). Таким образом, возрастные изменения можно рассматривать как катаболическое/воспалительное состояние, сопровождающееся повышенным потреблением АК, в том числе L- аргинина.
Как уже отмечалось, доступные данные свидетельствуют, что ДЭ широко распространена и развивается по мере старения даже при отсутствии сосудистых заболеваний (Heffernan K.S. et al., 2008; Yavuz B.B. et al., 2008). ДЭ может рассматриваться как первичное фенотипическое проявление старения у здоровых людей. Полагают, что такая первичная сосудистая чувствительность является «виновницей» повышения риска ССЗ по мере старения (Kuvin J.T., Karas R.H., 2003). С ДЭ связывают возрастассоциированное снижение когнитивных функций (потеря памяти), физической активности (снижение активности в течение дня) (Kearney-Schwartz A. et al., 2009). ДЭ участвует в патогенезе многих заболеваний, таких как АГ, инсульт, эректильная дисфункция и почечная недостаточность (Brunner H. et al., 2005).

  Путь L-аргинин-NО играет критическую роль в поддержании нормальной эндотелиальной функции, а именно — в поддержании нормального АД (Umans J.G., Levi R., 1995), функции миокарда (Morikawa E. et al., 1994), воспалительного ответа (Lyons C.R., 1995), апоптоза (Brune B. et al., 1995) и защите от оксидативного повреждения (Wink D.A. et al., 1995). Таким образом, коррекция ДЭ, которая заключается, прежде всего, в нарушении метаболизма NO, является перспективным направлением профилактики CCЗ. Экспериментальные и клинические исследования показали, что введение субстрата для синтеза NO, L-аргинина может уменьшить проявления ДЭ.
Перорально введенный L-аргинин легко всасывается (Castillo L. et al., 1995).L- аргинин является субстратом для синтеза NO, белков, мочевины, креатина, вазопрессина и агматина (Wu G., Morris S.M. Jr., 1998). L-аргинин, не метаболизирующийся с помощью аргиназы до орнитина, используется одним из 4 ферментов: NOS (до образования NO), аргинил-тРНК-синтетазой (до образования аргинил-тРНК, предшественника в синтезе белков), аргининдекарбоксилазой (до агматина), аргинин-глицинамидинотрансферазой (до креатина). Таким образом, введение L-аргинина может потенцировать синтез не только NO и уменьшать проявления ДЭ, но и других метаболитов АК. Кроме того, L-аргинин повышает биоактивность NO посредством прямой антиоксидантной активности, стимулирует выделение гистамина из основных клеток, что дополняет вазодилататорный эффект, снижает активность норадреналина, что способствует действию эндогенных вазодилататоров, таких как NO, а также повышает секрецию инсулина, что способствует вазодилатации (Böger R.H. et al., 1995; Chin-Dusting J.P. et al., 1996).
In vivo применение L-аргинина снижает уровень NOS-опосредованного супероксида, повышает накопление NO при ишемическом реперфузионном повреждении скелетных мышц (Huk I. et al., 1997; Vasquez-Vivar J. et al., 1997; 1998). L- аргинин, поступающий в виде соли гидрохлорной кислоты, может влиять на внутриклеточный рН, что улучшает транспорт кальция и активацию eNOS, способствует неферментному превращению нитрита в NO (Zweier J.L. et al., 1999).
Улучшению эндотелиальной функции на фоне введения L-аргинина может способствовать ряд особенностей препарата (Loscalzo J., 2004). L-аргинин препятствует окислению ВН₄ — основного кофактора NOS. Также L-аргинин тормозит окисление ЛПНП, которые, в свою очередь, понижают уровень NO, разрывает потенцированный окисленными ЛПНП комплекс eNOS с кавеолином, подавляющий активность фермента; восстанавливает нарушенные ЛПНП функции биомембран, в том числе мембраносвязанных рецепторов, опосредующих стимулирующее активность eNOS влияние ряда биологически активных соединений, зависимых от NO-вазодилататоров. Препарат препятствует вызываемому супероксид-анионом и ЛПНП разобщению eNOS, в результате чего она начинает поставлять электроны молекулярному кислороду и увеличивать количество супероксиданиона, способствуя нарушению равновесия NO/O^2- в сторону последнего. L-аргинин преодолевает торможение экспрессии eNOS и снижение уровня NO, вызываемые эндогенными ингибиторами eNOS (АДМА и L-NMMA), а также повышенную активность аргиназы при АС (Surdacki A. et al., 1999). Также L-аргинин восполняет увеличенный расход АК, обусловленный повышенной экспрессией iNOS в клетках иммунной системы и сосудов при АС. Препарат снижает степень активации лимфоцитов, уровень антител к окисленным ЛПНП (Greager M.A., 1997).
Дозoзависимая клиническая эффективность L-аргинина, по данным исследований на людях, заключается в том, что в невысоких концентрациях в плазме крови (80–800 мкмоль/л) L-аргинин обладает селективным влиянием на эндотелиальную функцию у пациентов с повышенным содержанием АДМА. В более высокой концентрации в плазме крови (800–8000 мкмоль/л) препарат оказывает прямое вазодилатирующее действие (вероятно, благодаря плейотропному эндокринному влиянию на синтез инсулина и гормона роста). В высоких концентрациях (>8000 мкмоль/л) как L-аргинин, так и D-аргинин оказывают неспецифическое вазодилатирующее действие за счет осмотического эффекта, ацидоза и влияния на эндокринную систему (Wu G. et al., 2004).
В вазодилататорный эффект L-аргинина может быть вовлечен еще один метаболит — агматин — лиганд центральных α₂– и имидазольных рецепторов, которые индуцируют клонидиноподобный эффект путем уменьшения периферического симпатического тонуса и снижения АД, вызывая вазодилатацию (Isidori A. et al., 1981; Li G. et al., 1994).
Таким образом, применение L-аргинина при ДЭ является перспективным направлением, а поскольку основным критерием нарушенной функции эндотелия является снижение способности артерий к ПВ, то и маркером эффективности препарата в большинстве исследований был принят этот показатель.
Большинство современных исследований, показавших преимущества применения L-аргинина, проведены на животных моделях или людях с факторами риска АС, но без установленного сосудистого заболевания (Loscalzo J., 2004). Исследования показали, что при применении L-аргинина у мышей повышается eNOS-опосредованная продукция NO и уменьшается выраженность АС-процесса (Chen J. et al., 2003; Loscalzo J., 2004). Ряд исследований показал, что введение L-аргинина здоровым пациентам пожилого возрастане оказывало влияния на ПВ (Adams M.R. et al., 1995; Chin-Dusting J.P. et al., 1996; Gates P.E. et al., 2007).

    Результаты мета-анализа
свидетельствуют, что эффект L-аргинина зависит от начального состояния эндотелия (Bai Y. et al., 2009). Применение L- аргинина не способно увеличить эндотелийзависимую вазодилатацию у здоровых индивидуумов с нормальной функцией эндотелия, в то время как при нарушении функции эндотелия препарат может быть эффективным.
В ходе мета-анализа ряда исследований выявлено, что пациенты подгрупп с низкой и высокой базисной ПВ достоверно отличались по возрасту и дозе применяемого L-аргинина (табл. 1).

Потенциальное влияние этих факторов изучено в ходе чувствительного метарегрессионного анализа, который показал, что доза L-аргинина (3–24 г/сут) и возраст пациентов не оказывали влияния на эффективность. Тот факт, что низкие дозы L-аргинина были также эффективны, как и более высокие, можно расценивать как вероятность поддерживающей терапии с помощью специальной диеты, обогащенной продуктами с высоким содержанием аргинина (орехи, зерновые ит.д.). Сдругой стороны, существует вероятность, что выборка была недостаточно велика для того, чтобы оценить эффективность различных доз L-аргинина (Bai Y. et al., 2009).
L-аргинин показал многообещающие результаты как средство профилактики ДЭ при остром стрессе. К примеру, курение и употребление жирной пищи являются достоверными причинами ухудшения эндотелиальной функции. Пероральное применение L-аргинина перед курением или употреблением жирной пищи предупреждает вредное воздействие этих факторов на эндотелиальную функцию (MarchesiS. etal., 2001; LinC.C. etal., 2008; Siasos G. et al., 2008; 2009).
L-аргинин является потенциальным иммуномодулятором. Применение препарата оказывает регулирующее влияние на иммунные факторы и уменьшает числопослеоперационных осложнений. У пациентов с хронической патологией почек и ССЗ L-аргинин вызывал снижение концентрации таких маркеров воспаления и свободно радикального окисления, как АДМА (эндогенный ингибитор NO), миелопероксидазы (фермент гемма, присутствующий в воспалительных клетках и катализирующий инактивацию NO), гомоцистеина (стимулятор свободнорадикального окисления, который вызывает повреждение сосудов и АС) (WestS.G. et al., 2005). Применение аргинина вдозе 30 г/сут вызывало достоверное повышение активности естественных киллеров, активированных лимфокинами киллеров цитотоксичности и лимфоцитов митогенной реактивности (Brittenden J. et al., 1994).
Как уже упоминалось, L-аргинин может стимулировать синтез ряда гормонов: инсулина, глюкагона (Gerich J.E. et al., 1974), пролактина (MacAllister R.J. et al., 1995), гормона роста, адреналина, норадреналина и пролактина (McConell G.K. etal., 2007). Много АК стимулируют синтез инсулина, но только L-аргинин является наиболее сильным из них (Mc Conell G.K. et al., 2007). Поскольку инсулинорезистентность ассоциируется с ДЭ, инсулин может потенциально улучшать ПВ в ответ на глюкозу посредством высвобождения NO, как результат активации фосфатидилинозитол-3-киназы и Akt-киназы (KubokiK. et al., 2000). L-аргинин стимулирует выделение гормона роста (соматотропного гормона) и тем самым улучшает эндотелиальную функцию посредством ряда механизмов: прямого активирования eNOS; повышения экспрессии eNOS; сохранения  биодоступности NO в результате антиоксидантного действия. Стимуляция выделения гормона роста до верхнего уровня вызывает позитивный психотропный эффект, улучшая настроение, повышая бодрость, уменьшая симптомы депрессии, улучшает активность, внимание и память (Brown-Borg H.M. et al., 2003).
Быстрое введение L-аргинина (3 г в10мл NaCl), как пациентам с СД 2-готипа, так и здоровым добровольцам, достоверно приводит к снижению уровня гомоцистеина, противодействует оксидативному стрессу и повышает уровень NO (FaldettaC. et al., 2002).

В результате исследования
было выдвинуто предположение, что гормон роста обеспечивает длительную NO-зависимую вазодилатацию на фоне высоких доз L-аргинина (Bode-BögerS.M. et al., 1999).
Современные исследования предложили альтернативную гипотезу механизма влияния L-аргинина на эндотелиальную функцию. N^G-монометил-L-аргинин
и АДМА схожи по структуре с L-аргинином и являются конкурентными антагонистами eNOS (Cooke J.P., 2000; Vallance P. et al., 1992). Экспериментально доказано, что активность фермента диметиламиногидролазы очень важна для регуляции количества АДМА и продукции NO (Achan V. et al., 2003; Dayoub H. et al., 2003).
N^G-монометил-L-аргинин вызывает ДЭ как у животных, так и у людей (Moncada S., Higgs A., 1993). Концентрация в плазме крови АДМА у людей в 10 раз выше, чем  N^G-монометил-L-аргинина (Cooke J.P., 2000). АДМА в конце концов деградирует до цитруллина с помощью фермента диметиламиногидролазы. Эндогенный ингибитор NOS, N-монометил-L-аргинин и АДМА можно выявить в плазме крови и моче (VallanceP. et al., 1992).
АДМА— производное аргинина— фактор риска атеротромбоза и смерти у пациентов, требующих интенсивной терапии.
Повышенная концентрация АДМА зарегистрирована у пациентов спериферическими артериальными окклюзионными заболеваниями, хронической сердечной недостаточностью гипергомоцистеинемией и АГ (Hornig B. et al., 1998; Sydow K. et al., 1999). Повышенный уровень АДМА в патологической степени (3–15 мкмoль/л) значительно ингибирует выделение NO в сосудах (Böger R.H. et al., 2000). Данные проспективных клинических исследований показали, что АДМА является прогностическим маркером ССЗ и всех причин смертности у пациентов с конечной стадией заболеваний почек. Как конкурентный ингибитор NOS, АДМА оказывает неблагоприятный эффект за счет блокирующего влияния на продукцию эндогенного NO.
Уровень АДМА в плазме крови повышен у пациентов с гиперхолестеринемией, триглицеридемией, гипергомоцистеинемией, инсулиновой резистентностью, почечной недостаточностью, СД 2-го типа и коронарным синдромом Х (Stuhlinger M.C. et al., 2001; 2003). Повышенный уровень АДМА, как и соотношения L-аргинин/АДМА, ассоциируются с нарушением ПВ плечевой артерии у пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и гипергомоцистеинемией (BögerR.H. etal., 1998). Тем не менее, в исследовании H.A. Walker и соавторов (2001) у мужчин со стабильной стенокардией отношение L-аргинин/АДМА не коррелировало с ДЭ, определяемой по ПВ на ацетилхолин. Показано, что у пациентов с повышенным уровнем ХС в плазме крови уровень АДМА был достоверно выше, чем у лиц с нормальным уровнем ХС.
Повышенная концентрация ХС в сыворотке крови ассоциируется со снижением ПВ и активности эндотелиального NO еще до того, как возникнут какие-либо структурные изменения в артериальной стенке (Creager M.A. et al., 1990).
В исследовании, в котором L-аргинин применяли перорально в дозе 21 г/сут в течение 4 нед у пациентов с гиперхолестеринемией, выявлено улучшение ПВ плечевой артерии в сравнении со здоровыми пациентами, у которых не было такой динамики (ClarksonP. etal., 1996). Опубликованные исследования показали, что пероральное применение L-аргинина влияет на эндотелиальную функцию на фоне гиперхолестеринемии у больных с ССЗ, здоровых лиц и здоровых людей молодого возраста, которые курят (BlumA. et al., 2000; Marchesi S. et al., 2001; Walker H.A. et al., 2001; Bode-Böger S.M. et al., 2003; Böger G.I. et al., 2007; Wilson A.M. et al., 2007; Lin C.C. et al., 2008; Siasos G. et al., 2008). В большинстве этих исследований эндотелиальная функция определялась по показателям ПВ, которая показывает способность плечевой артерии к расширению в ответ на вызванную ишемией гиперемию и отражает локальную биодоступность NO при физиологической стимуляции (Böger G.I. et al., 2007).
Быстрое внутривенное введение L-аргинина у пациентов с гиперхолестеринемией может улучшить эндотелиальный ответ в резистивных сосудах периферической и коронарной циркуляции (Creager M.A. et al., 1992). Также показано, что добавление в рацион L-аргинина в течение 4 нед улучшает ПВ артерий у людей молодого возраста — асимптомных лиц с гиперхолестеринемией (Clarkson P. et al. 1996).
При этом такое длительное применение препарата не сопровождалось нежелательными гемодинамическими и клиническими событиями, что позволяет рекомендовать этот терапевтический подход для практического применения. Данное исследование отличалось от ранее проведенных тем, что пациенты, включенные в исследование, находились на более ранней стадии развития заболевания и поэтому имели потенциал для восстановления. Ранее проведенные исследования с использованием L-аргинина проводились с участием пациентов пожилого возраста, у которых ДЭ иАС были объективизированы. Парентеральное введение L-аргинина вызывало улучшение эндотелийзависимого ответа в мелких сосудах предплечья и коронарной циркуляции у лиц с гиперхолестеринемией, в отличие от субъектов с нормальным уровнем ХС (Creager M.A. et al., 1992). Краткосрочная терапия L-аргинином не оказывала эффекта на эндотелиальную физиологию крупных магистральных артерий в этих работах.
Экспериментальные работы
по изучению свойств сосудистой стенки показали, что очень важным является баланс между продукцией NO и активацией эндотелия (OharaY. etal., 1993). У пациентов с гиперхолестеринемией нарушенная вазодилатация в ответ на поток крови и другие эндотелийзависимые стимулы может возникнуть в результате усиления инактивации NO свободными радикалами, генерируемыми в присутствии окисленных ЛПНП и/или липопротеина (а) в субэндотелиальном пространстве или в ряде случаев — вследствие ограничения доступности субстрата для синтеза NO (Creager M.A. et al., 1990). Продемонстрировано, что изначально іn vitro экстрацеллюлярный уровень L-аргинина был адекватным для поддержания или повышения интрацеллюлярной продукции NO даже при гиперхолестеринемии (HeckerM. etal., 1990; Maxwell A.S. et al., 2000). В присутствии физиологической концентрации L-глутамата концентрация субстрата, при которой скорость реакции на половину меньше максимальной NOS для L-аргинина может быть намного выше (Adams M.R. et al., 1995; ClarksonP. et al., 1996).
В ряде исследований оценивалось прямое влияние L-аргинина на гемодинамику. Так, выявлено, что внутривенное введение 30 г L-аргинина достоверно увеличивает кровоток в бедренной артерии у здоровых субъектов в среднем на 44%. Более низкие дозы L-аргинина (6–8 г внутривенно или перорально) не вызывали быстрого сосудорасширяющего эффекта (SchellongS.M. et al., 1997).
В то же время в другом исследовании показано, что внутривенное введение L-аргинина (30 г в течение 30 мин), по сравнению с плацебо, достоверно приводило к снижению АД и повышению частоты сердечных сокращений (ЧСС) (Huggins G.S et al., 1998). Влияние было более выраженным на диастолическое АД, по сравнению с систолическим АД. Это связано со снижением периферической артериальной резистентности, поданным допплерографии бедренной артерии (диаметр не изменялся, но изменялась скорость кровотока). Эти гемодинамические эффекты не наблюдались на фоне плацебо. Экскреция цГМФ повышалась на 65,4% после введения L-аргинина и на 25,1% — после применения плацебо. Экскреция с мочой NO₃ повышалась на 79,7% после введения L-аргинина. Плазменная конценрация L-аргинина повышалась примерно в 10 раз после инфузии препарата и во столько же раз повышалась экскреция цГМФ с мочой. Тем не менее, плазменная концентрация NO₂ и NO₃ оставалась неизменной при обоих вариантах лечения — L-аргинином и плацебо. Агрегация тромбоцитов уменьшалась на 32,7% после введения препарата (p<0,05) и не изменялась на фоне плацебо. Внутриклеточная концентрация цГМФ в тромбоцитах повышалась на 43% после введения L-аргинина и не изменялась после плацебо (p<0,05) (BodeBöger S.M. et al., 1994). Применение L-аргинина не оказывало влияния на активность nNOS, eNOS или белокрастворимой гуаналилатциклазы, что несоответствовало повышению уровня цГМФ. Введение L-аргинина дает субстрат для синтеза NO, который стимулирует растворимую гуанилатциклазу и увеличивает синтез цГМФ. Активность nNOS на фоне применения L-аргинина не меняется in vivo.
Применение L-аргинина не оказывало влияния на ЧСС в ответ на постсинаптические β-адренорецепторы (Lee C. et al., 2009).
NO— сильный вазодилататор, который снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает взаимодействие моноцитов с сосудистой стенкой и тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток. Все эти процессы активизируются на начальных этапах АС (Cooke J.P, Tsao P.S., 1994). P.S. Tsao и соавторы (1994) продемонстрировали, что пероральное применение L-аргинина снижает активацию тромбоцитов и ингибирует адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам у кроликов с гиперхолестеринемией. Ингибирование этого эффекта с помощью L-NMMA показало, что механизм действия связан с повышением синтеза из L-аргинина NO.
В ряде исследований у людей продемонстрировано, что L-аргинин позитивно влияет на функцию тромбоцитов на фоне гиперхолестеринемии, а именно— снижает агрегацию тромбоцитов и адгезию моноцитов (Wolf A. et al., 1997). В одном исследовании показано, что пероральное применение L-аргинина (7 г 3 раза в сутки в течение 3 дней) у здоровых людей молодого возраста (27–37 лет) ингибирует агрегацию тромбоцитов путем, опосредованным NO. Тем не менее, влияния на системную гемодинамику, уровень нитрозильных протеинов (маркеров продукции NO invivo) и ПВ не наблюдалось. Доза 12 г/сут достаточна, согласно данным ряда исследований, для снижения агрегации тромбоцитов и адгезии моноцитов, в то время как для улучшения эндотелийзависимой дилатации могут потребоваться более высокие дозы препарата (Adams M.R. et al., 1995; Clarkson P. et al., 1996; Wolf A. et al., 1997).
В определенных дозах L-аргинин может вызывать повышение продукции NO тромбоцитами (Adams M.R. et al., 1995).
Существует масса доказательств того, что введение L-аргинина (внутривенно, внутриартериально, перорально) улучшает эндотелиальную функцию при гиперхолестеринемии и АС. Например, его внутривенное введение 16 г/сут в течение 3 нед улучшает ПВ поверхностной бедренной артерии у пациентов с перемежающейся хромотой (Böger R.H. et al., 1998). При АГ эффективность препарата не была настолько однозначной (Creager M.A. et al., 1992). Предварительные данные еще одного исследования показали, что пероральное ивнутривенное введение адекватных доз L-аргинина достоверно снижает АД у здоровых волонтеров. А. Siani и соавторы (2000) показали достоверное снижение систолического и диастолического АД (на 5–7 мм рт. ст.) у здоровых пациентов при применении ими L-аргинина в дозе 10–14 г/сут.

  Большинство исследований с участием L-аргинина были посвящены изучению его эффективности относительно эндотелиальной функции, формирования атеромы и агрегации тромбоцитов. Оценка влияния L-аргинина на функцию вегетативной нервной системы показала, что внутривенное применение препарата сопровождается NO-независимым эффектом, таким как влияние на секрецию гормонов, повышение рН и высокая осмолярность. Энтеральное применение L-аргинина не сопровождается подобными эффектами, поскольку концентрация препарата в плазме крови относительно низкая, в пределах физиологической, поэтому не связанные с NO эффекты не наблюдаются. Тем не менее, в одном исследовании показано, что пероральное применение L-аргинина может достоверно уменьшать периферическую кардиальную гиперактивность у мышей. К тому же, L-аргинин повышает уровень предсердного цГМФ (Lee C. et al., 2009).
На сегодняшний день существует достаточно доказательств того, что путь L-аргинин— NO— цГМФ играет важную нейромодулирующую роль в функционировании вегетативной нервной системы: увеличивает вагусное влияние иингибирует симпатический компонент (LeeC. et al., 2009).
Введение L-аргинина уменьшает размер очага инфаркта мозга в экспериментальных условиях, что свидетельствует о том, что система L-аргинин-NO может быть новой терапевтической мишенью у людей с церебральной ишемией.
Инфузия L-аргинина увеличивает мозговой кровоток у экспериментальных животных (Morikawa E. et al., 1992). Ряд авторов показали, что L-аргинин расширяет пиальные артерии и увеличивает церебральный кровоток у крыс. Эти данные свидетельствуют о том, что NO является важным медиатором церебральной циркуляции (MorikawaE. etal., 1994). Установлено, что NO является медиатором повышения церебрального кровотока, связанного с активацией головного мозга. Введение ингибитора NOS ослабляет сосудистый ответ нанейрональную активацию.
В одном исследовании изучалось влияние L-аргинина на базальный церебральный кровоток и ответ на стимуляцию (изменение церебрального кровотока в зависимости от активности нейронов оценивалось сиспользованием позитронно-эмиссионной томографии и квантитативного H₂¹⁵O метода) (Reutens D. et al., 1997). В исследовании принимали участие 12 здоровых людей молодого возраста (6 человек составили контрольную группу, средний возраст — 22,8 года, получали 500 мл 0,9% раствора NaCl и 6 человек — основная группа, средний возраст — 26,7 года, которые получали L-аргинин внутривенно из расчета 300 мл/кг; длительность инфузии составляла 30 мин).
Базисное (без стимуляции) сканирование проводили на 20-й и 45-й минуте после начала инфузии. Сканирование при стимуляции (вибрация в правой руке) проводили на 30-й и 55-й минуте после начала инфузии. В результате выявлено, что базисный уровень кровотока в обеих группах не отличался исоставил вгруппе физиологического раствора 35,8±5,9 мл на100 г (среднее значение ± ошибка) и 34,9±3,7 мл на100 г вгруппе L-аргинина. Позитронноэмиссионная томография, проведенная без стимуляции, выявила достоверно больший (на9,5%, p<0,005)  церебральный кровоток в группе L-аргинина, в отличие от группы физиологического раствора, где прирост кровотока составил 0,3%. Эффект L-аргинина длился не более 45 мин после начала инфузии (кровоток восстановился до 33,4±4,5 мл на 100 г/мин) и отмечался преимущественно в сером веществе.
В коре и субкортикальных зонах церебральный кровоток повысился на14и16% (p<0,05) соответственно, в отличие от семиовальных центров, где кровоток повышался только на 6,9% (p>0,05). Стимулированный мозговой кровоток повышался как в группе физиологического раствора, так и в группе L-аргинина без статистически значимых отличий. Введение L-аргинина ассоциировалось со статистически значимым повышением в плазме уровня L- аргинина (p<0,001), L-цитруллина (p<0,05) и гормона роста, однако через 45 мин после начала инфузии L-аргинина, когда глобальный церебральный кровоток возвращался на исходные позиции, уровень гормона роста в плазме крови продолжал повышаться (10,3±5,5; p<0,01).
Наблюдаемое повышение уровня инсулина в плазме крови после инфузии L-аргинина не имело статистической значимости. В течение инфузии L-аргинина не было статистически значимых изменений рCO₂, но рН артериальной крови снижался с 7,4±0,3 до 7,36±0,01 (p<0,01). Эти измения продолжались (7,36±0,02) даже когда церебральный кровоток возвращался к исходному уровню (через 45мин после начала инфузии). Изменения ЧСС и АД после инфузии препарата не достигли статистической значимости. Таким образом, инфузия L-аргинина вызывала повышение базального церебрального кровотока на 9,5%, преимущественно в сером веществе, по сравнению с белым веществом головного мозга. На активированный кровоток инфузия L-аргинина не оказывала влияния (Reutens D. et al., 1997).

  Исследование дало возможность сделать три основных вывода (ReutensD. etal., 1997).
Во-первых, инфузия L-аргинина ассоциируется с повышением в плазме крови уровня L-цитруллина, продукта синтеза NO (Hishikawa K. et al., 1991).
Во-вторых, после инфузии L-аргинина наблюдается повышение уровня в плазме крови и экскреции с мочой цГМФ, вторичного месенджера NO (Hishikawa K. et al., 1991; Bode-BögerS.M. etal., 1994). И,
в-третьих, ингибирование синтеза NO вызывает в церебральных сосудах крыс истощение вазодилатирующего ответа на L-аргинин (Morikawa E. et al., 1992). Система L-аргинин-NO может оказывать влияние на автономную регуляцию церебрального кровотока; для получения прямых доказательств NO-опосредованного механизма влияния L-аргинина требуется применение ингибиторов NOS, что по отношению к людям не этично и на данный момент развития науки невозможно.

   Результаты исследования
не подтвердили данных о том, что гиперинсулинемия опосредует вазодилатирующий эффект L-аргинина (ReutensD. etal., 1997). Мягкие изменения рН, наряду с отсутствием влияния на рCO₂, не являются значимыми для церебрального кровотока. Наиболее вероятно, что точкой приложения L-аргинина является эндотелий церебральных сосудов, поскольку L-аргинин очень медленно проходит через гематоэнцефалический барьер, а повреждение эндотелия влияет на ответ пиальных артерий на введение L-аргинина (Rosenblum W.I. et al., 1990). Более того, вызванная L-аргинином вазодилатация может быть заблокирована путем введения L-аргинин-метилэфира в концентрации и временном интервале, недостаточном для блокирования nNOS (MorikawaE. etal., 1992). Еще раз хотелось бы отметить, что синтез NO в эндотелиальных клетках можно усиливать путем повышения концентрации субстрата. Субстратзависимость конституциональной NOS может зависеть от физиологической концентрации L-глутамата (Arnal J.F. et al., 1995).
В исследовании D. Reutens и соавторов (1997) выявлено, что на фоне инфузии L-аргинина кровоток увеличивался более значительно в сером веществе головного мозга, чем в белом веществе. Считается, что данная картина может быть обусловлена насыщенностью сосудов, либо локальной разницей в концентрации NOS или переносчика АК в эндотелиальных клетках.

  Эти результаты соответствуют данным других исследователей о том, что активированный кровоток в коре головного мозга не зависит от системного кровотока.
Объяснением этому может быть три теории.
Во-первых, может быть полная насыщенность L-аргинином в процессе физиологической активации (DirnaglU. et al., 1993).
Во-вторых, нейрональный NO не поддается влиянию вводимого L-аргинина (MaJ. etal., 1996). Так, у мышей с заблокированной nNOS наблюдалась физиологическая вазодилатация, обусловленная действием еNOS. Вероятно, еNOS не является медиатором ответа церебрального кровотока на нейрональную активацию.
В-третьих, повышение локального кровотока ассоциируется с соматосенсорной активностью и может не быть обусловлено NO вообще. Возможно, что NO является разрешающим фактором, медиатором или может быть необходимым, но непосредственно не обусловливать повышение церебрального кровотока принейрональной активации.

  Применение L-аргинина как препарата для коррекции ДЭ имеет ряд особенностей.
Через 20–30 мин после внутривенной инфузии регистрируется пик плазменной концентрации препарата, который составляет 0,8 ммоль после 6 г L-аргинина, 4,8 ммоль — после введения 14 г L-аргинина и 6,2; 6,5 и 8,0 ммоль— после 30 г L- аргинина. Пик концентрации L-аргинина в плазме крови после перорального применения 6 г L-аргинина составляет 0,31 ммоль, а Т_mах=90 мин (BodeBögerS.M. etal., 1994; 1999). Пероральное применение 10 г L-аргинина ассоциировалось с пиком концентрации в плазме крови 0,29 ммоль через 60 мин после введения препарата. Эти данные свидетельствуют о пропорциональном повышении в плазме крови концентрации L-аргинина после введения препарата в высоких дозах (Tangphao O. et al., 1999).
Перорально введенный L-аргинин быстро и практически полностью абсорбируется щеточной каемкой тонкого кишечника через мембрану, путем активного захвата транспортной системой тонкого кишечника и активно метаболизируется энтероцитами. Данные, полученные для биодоступности препарата при пероральном применении, колеблятся в пределах 21±4% (5–50%) и 68±9% (51–87%) (Bode-BögerS.M. et al., 1994; TangphaoO. et al., 1999). Печень не оказывает существенного влияния на первый круг метаболизма АК, поскольку транспортная система гепатоцитов имеет очень низкую активность, что обеспечивает почти полную автономность метаболизма L-аргинина в гепатоцитах от системной циркуляции. 

  L-аргинин хорошо переносится при внутриартериальном, внутривенном и пероральном применении в дозе ≤30г. При внутривенном введении L-аргинина в высоких дозах возможно локальное покраснение и развитие флебита из-за высокой осмолярности раствора. Рекомендуемое разведение препарата— до 10%. Пероральное применение L-аргинина может вызвать тошноту и рвоту с частотой приблизительно 3%. У пациентов с фиброзом желчного пузыря, применяющих L-аргинин перорально, возможны спазмы и вздутие живота.
Итак, L-аргинин является предшественником для эндогенного синтеза NO (PalmerR.M. etal., 1988; SchmidtH.H. etal., 1988). Только малая часть L-аргинина в организме метаболизируется по этому пути. NO— высокореактивный радикал и важная молекула-месенджер — нейротрансмиттер, вазодилататор, вовлеченный в процессы воспаления и регулирования экспрессии генов. В низких концентрациях, которые образуются в результате действия конституциональной eNOS в сосудистой стенке, NO действует как паракринная сигнальная молекула, обусловливающая, прежде всего, вазодилатацию, ингибирование активности тромбоцитов, угнетение адгезии моноцитов и лейкоцитов, ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток, контролирование процесса сосудистого оксидативного стресса и экспрессию генов, регулирующих окислительно-восстановительные реакции (Palmer R.M. et al., 1987).
Взаимосвязь между сосудистыми факторами риска, ДЭ в дальнейшем, развитием АС и его осложнений является основой для формирования стратегии терапии при сосудистом поражении. Традиционное направление включает коррекцию основных факторов риска, а именно: контроль АД, гликемии, снижение уровня ХС, отказ от курения, ограничение употребления алкоголя, уменьшение избыточной массы тела. В то же время перспективным является направление, основанное на восстановлении баланса между продукцией и катаболизмом NO. Терапия L-аргинином может вызывать дополнительную защиту сосудов (табл. 2).

Эффект L-аргинина при ДЭ не является универсальным феноменом. Он зависит от изучаемого участка артерии, наличия или отсутствия ДЭ, морфологических АС изменений, наличия ССЗ и достигаемой концентрации L-аргинина. Вероятно, такая стратегия могла бы быть наиболее эффективной на субклиническом уровне у пациентов ссосудистыми факторами риска (АГ, СД, курящих, особенно в сочетании с гиперхолестеринемией), вызывающими существенное повреждение сосудов (Celermajer D.S. et al., 1993).

  Материалы напечатаны в УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 2011, 10 жoвтня [Електронна публікація]