Резюме.
  Проведені дослідження довели безпечність та високу ефективність застосування донатору оксиду азоту Тівортіну у лікуванні вагітних з артеріальною гіпертензією та ендотіальною дисфункцією, про що свідчить нормалізація функції ендотелію, яка зберігається протягом вагітності, кращі показники перебігу вагітності і пологів, стану плода і новонародженого.

   Серцево-судинні захворювання займають основне місце в структурі екстрагенітальної патології, складають біля 80 %, і до цього часу лишаються однією провідних причин материнської і перинатальної смертності [1]. Серед них особливе місце посідає артеріальна гіпертензія (АГ), яка в період вагітності визнана однією з найважливіших причин захворюваності матері, плода і новонародженого, негативно впливає на віддалений прогноз для жінки і подальший розвиток її дитини [2]. Артеріальна гіпертензія (АГ) зустрічається у 4-8 % вагітних [3]. За даними ВООЗ, гіпертензивний синдром – це друга після емболії причина материнської смертності, складає 20-30% випадків у структурі материнської смертності [4]. Частота перинатальних ускладнень у вагітних з АГ в 2,5 рази вище, ніж у жінок з нормальним артеріальним тиском.
Існує велика кількість публікацій, присвячених ендотеліальній дисфункції (ЕД) при АГ. Хоча взаємозв’язок цих двох патологій ні в кого не викликає сумніву, на сьогоднішній час відсутня єдина думка про первинність ендотеліальної дисфункції при АГ [5, 6]. З іншого боку останніми роками сформульована концепція, згідно якої найважливішою патогенетичною ланкою більшості ускладнень вагітності, особливо прееклампсії, є ендотелільна дисфункція.
Ендотеліальна дисфункція характеризується зниженням синтезу оксиду азота, який є основним вазодилятатором, що викликано пошкодженням L-аргінін-транспортних систем, гіпоаргінемією, тому включення в комплекс лікування гіпертензивних і акушерських ускладнень при вагітності препаратів L-аргініну є патогенетично обгрунтованим.
Відзначається, що динамічна компресія ХА, пов’язана з вертеброгенним та міогенним фактором, є більш небезпечна для головного мозку в порівнянні зі статичною компресією.

Метою дослідження було встановити ефективність застосування у комплексному лікуванні вагітних з артеріальною гіпертензією донатору оксида азота – препарату Тівортін (L-аргінін).

Матеріали і методи дослідження.
В дослідження включено 60 вагітних з хронічною АГ І-ІІ ступеня, у яких у І триместрі вагітності встановлена ендотеліальна дисфункція: зниження в крові рівня оксиду азоту (NO), зростання ендотеліну-1 (Eт-1) та співвідношення Ет-1/ NO.
АГ, за визначенням Комітету експертів ВООЗ, – це постійно підвищений систолічний та/чи діастолічний артеріальний тиск. Відповідно до останніх рекомендацій Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіології виділяють 3 ступені АГ (табл.1).

  Таблиця 1. Ступені артеріальної гіпертензії

   Методом випадкового вибору жінки розподілені на основну групу дослідження (30 вагітних) і групу порівняння (30 жінок). Жінки обох груп отримували базове лікування згідно рекомендацій протоколів МОЗ України. Вагітні основної групи у І триместрі вагітності додатково у комплексі лікування отримували Тівортін. Групи дослідження були однорідні за віком, акушерським анамнезом, перебігом основного захворювання. 30 здорових вагітних склали контрольну групу. Критерії виключення: АГ ІІІ ступеня, супутня екстрагенітальна патологія (цукровий, діабет, захворювання щитовидної залози, інша серцево-судинна патологія).
Препарат призначали протягом 7 днів 1 раз на добу 100 мл в/в крапельно (повільно), потім – Тивортин аспартат 1г (5 мл) 14 днів перорально 6 разів на добу у терміні вагітності 12-18 тижнів.
Про вміст оксиду азоту (NO) в сироватці крові судили за рівнем сумарних нітритів та нітратів, вміст яких визначали за методом Гриса. Оскільки NO нестабільний іон і у водяному середовищі швидко переходить в NO і не визначається спектрофотометрічно, для визначення рівня метаболітів NO в зразках проводили реакцію відновлення нітрат-іон в нітрит-іон з попередньою депротеінізацією та послідуючою реакцією з реактивом Грисса. Дана реакція заснована на діазоніруванні сульфанілової кислоти в присутності нітрітів з наступним її поєднанням з нафталіном. Спектро-фотометрування досліджуваного зразка проводили на СФ-26 при d=540нм в кюветі товщиною шару 1 см проти контрольної проби. Вміст метаболітів NO визначали використовуючи калібровочний графік, який побудований у відповідності до умов проведення дослідження і виражали в мкмоль/л.
Кількісне визначення рівня ЕТ-1 у плазмі крові проводили імуноферментним методом з використанням стандартних наборів «AMERSHAM RHARMACIA BIOTECN» (Великобританія) за допомогою доданої до набору інструкції з використанням планшетного мікроспектрофотометра «Мультискан» («Flow», Великобританія).
ТІВОРТІН^® (TIVORTIN) (виробництво ООО «Юрія-Фарм», Україна).

Фармакологічні властивості:
Активна діюча речовина препарату – аргінін – амінокислота, яка відноситься до класу незамінних амінокислот і є активним і різностороннім клітинним регулятором численних життєво важливих функцій організму, має протекторні властивості. Аргінін володіє антигіпоксичним, мембраностабілізуючим, цитопротекторним, антиоксидантним, дезінтоксикаційним ефектом, проявляє себе як активний регулятор проміжного обміну і процесів енергозабезпечення, виконує певну роль в підтримці гормонального балансу в організмі.
Аргінін є субстратом для NО-синтетази – ферменту, який каталізує синтез оксиду азоту в ендотеліоцитах. Препарат знижує активацію і адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, запобігаючи, таким чином, утворенню і розвитку атеросклерозних бляшок, пригноблює синтез ендотеліна-1, який є потужним вазоконстриктором і стимулятором проліферації і міграції гладком’язових клітин судинної стінки.
Ефективність застосування вітчизняного препарату Тівортін була показана у кардіологічних хворих [7]. Препарат сертифікований для використання при вагітності.
Отримані результати і їх обговорення. Встановлено, що у жінок основної групи після проведеного у І триместрі лікування вдалось нормалізувати функцію ендотелію (таблиця 2): підвищився рівень NO, знизився рівень Ет-1. Співвідношення Ет-1/ NO після лікування Тивортином не відрізнялось від показників жінок контрольної групи (10,5±1,1 проти 9,3±0,98, р > 0,05), тоді як у жінок групи порівняння подібної тенденції не спостерігалось (співвідношення Ет-1/ NO склало 14,7±1,9).

Таблиця 2. Показники ендотеліальної  функції у жінок з хронічною артеріальною гіпертензією залежно від проведеного лікування

   Повторні дослідження показників ендотеліальної функції у ІІ половині вагітності показали збереження позитивного впливу Тівортіну (малюнок 1). Співвідношення Ет-1/ NO у жінок основної групи Тівортіном не відрізнялось від показників жінок контрольної групи (7,9±2,3 проти 5,0±1,7, р > 0,05).

  У той же час у жінок групи порівняння подібної тенденції не спостерігалось і ЕД навіть поглибилась (співвідношення Ет-1/ NO склало 17,6±1,9, що більш ніж втричі перевищувало значення показника жінок контрольної групи).
Жінки групи порівняння частіше скаржились на погіршення самопочуття (головний біль та ін.), ніж вагітні основної групи (73,3 проти 33,3 %, р < 0,05), у них суттєво частіше відмічалось підвищення рівнів артеріального тиску відносно показників до вагітності (50,0 проти 20,0 %, р < 0,05).
Дослідження артеріального тиску в динаміці лікування показали деяке покращення показників у жінок обох досліджуваних груп (табл.. 3). При цьому додаткове включення Тівортіну дозволило досягти більш суттєвого зниження показників артеріального тиску.
Позитивні зміни у жінок основної групи обумовили кращий перебіг вагітності: прееклампсія відмічена у 10,0 проти 33,3 % у жінок групи порівняння (р < 0,05), плацентарна недостатність – у 16,6 проти 40,0 % (р < 0,05), дистрес плода – у 13,3 проти 30,0 % (р < 0,05), затримка розвитку плода – у 6,6 проти 16,6 % (р < 0,05).

Таблиця 3. Показники артеріального тиску у жінок обстежених груп в динаміці лікування, мм.рт.ст

   В пологах несвоєчасний вилив навколоплодових вод спостерігався у 13,3 проти 26,6 % жінок (р < 0,05), кесарів розтин проведено у 26,6 % жінок основної групи проти 46,7 % жінок групи порівняння (р < 0,05).
У 1 жінки групи порівняння у терміні 27 тижнів гестації сталася антенатальна загибель плода (33,3 ‰), у жінок основної групи перинатальних втрат не відмічено. 40,0 % жінок групи порівняння (малюнок 2) народили дітей у стані асфіксії (проти 26,6 % жінок основної групи, р < 0,05), причому 10 % – у стані тяжкої асфіксії.

Препарат Тівортін добре переноситься вагітними з АГ, побічних реакцій при його застосуванні не зареєстровано.

   Висновки.

Таким чином, результати проведених досліджень довели безпечність та високу ефективність застосування Тівортіну у лікуванні вагітних з артеріальною гіпертензію та ендотеліальною дисфункцією, про що свідчить нормалізація функції ендотелію, яка зберігається протягом вагітності, кращі показники перебігу вагітності і пологів, стану плода і новонародженого.

Надруковано в ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №4 (70)/2012.