”We are as old, as our arteries”
Наш вік визначається віком наших артерій
W.Osler

  Вступ
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) – посідають чільне місце у структурі причин смертності в Україні [1, 2].  Вирішальну роль у зростанні частоти кардіоваскулярної патології відіграють  негативні ”надбання” сучасного суспільства – малорухомий спосіб життя, хронічний стрес та збільшення калорійності харчових продуктів. Дані модифікуючі фактори ризику призводять до невпинного зростання артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, ожиріння та інсулінорезистентності [3].
Дослідження, проведені ННЦ ”Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска” АМН України, виявили, що підвищений артеріальний тиск (АТ) (>140/90 мм рт. ст.) мають майже 36 % дорослого населення [4].
Сьогодні гіпертонічну хворобу (ГХ) розглядають як стан дисфункції ендотелію, що супроводжується констрикцією гладеньких м’язів судин, збільшенням опору викиду лівого шлуночка та схильністю до атеросклерозу [5, 6].
Порушення ендотеліальної функції судин патогенетично пов’язане з розвитком інсулінорезистентності (ІР), котра спостерігається у значної кількості хворих на ГХ [7]. Накопичений експериментальний та клінічний матеріал, а також епідеміологічні дослідження, котрі продемонстрували підвищення рівня інсуліну серед хворих на ГХ, безумовно, вказують на ІР як важливу патогенетичну ланку ГХ [8, 9, 10].
Причинно-наслідкові зв’язки ендотеліальної дисфункції (ЕД) та ІР залишаються дискутабельними. В багатьох дослідженнях продемонстровано, що ЕД є наслідком тих механізмів, що лежать в основі ІР – гіперглікемії, артеріальної гіпертензії (АГ), дисліпідемії. При гіперглікемії в ендотеліальних клітинах активується фермент протеїнкіназа-С, котрий збільшує проникність судинних клітин для білків і порушує ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) [15]. Окрім того, гіперглікемія активує процеси перикисного окиснення ліпідів, продукти котрого пригнічують судиннорозширюючу функцію ендотелію. При АГ відбувається порушення архітектоніки ендотеліальних клітин, посилення продукції вазоконстрикторного ендотеліну-1, судинне ремоделювання із зменшенням еластичності судин. Таким чином, наведені механізми, підвищуючи проникність ендотелію та експресію адгезивних молекул, знижують ЕЗВД [16]. Інші дослідники вважають, що ЕД призводить до розвитку ІР внаслідок порушення трансендотеліального транспорту інсуліну [17].
Без сумніву, ІР та ЕД, в тому числі і продукція NO, щільно пов’язані між собою і формують патологічне ”замкнуте коло”. Попри нез’ясованість ще багатьох причинно-наслідкових зв’язків у патогенезі ЕД, беззаперечним є те, що ЕД є першою ланкою в розвитку атеросклерозу, котрий пов’язаний із синдромом ІР.
За результатами великих проспективних епідеміологічних досліджень –    9,5-річного дослідження Helsinki Policeman Study [29], 12-річного Study Western Australia і 5-річного Quebec Cardiovascular Study [30] було встановлено, що в осіб із гіперінсулінемією без цукрового діабету, навіть за відсутності абдомінального ожиріння, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, ГХ та куріння, спостерігалися вищі рівні захворюваності на ІХС і смертності від інфаркту міокарда. Таким чином є всі підстави розглядати гіперінсулінемію як незалежний фактор ризику ІХС в осіб без цукрового діабету.
Механізми розвитку ІР досить складні і вивчені недостатньо, тому подальше дослідження ІР та методів її корекції є беззаперечно актуальним.
У даному напрямку перспективним, на нашу думку, є вивчення впливу природного попередника NO – L-аргініну на функціональний стан ендотелію судин, а також на вуглеводний та ліпідний обмін у хворих на гіпертонічну хворобу з супутньою інсулінорезистентністю.
L-аргінін (α-аміно-δ-гуанідиновалеріанова кислота) – умовно незамінна амінокислота, що є активним і різнобічним клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. L-аргінін є субстратом для NО-синтази – ферменту, що каталізує синтез NO в ендотеліоцитах. [31].

   Матеріал і методи дослідження
В основу даного дослідження покладено результати обстеження 37 пацієнтів з ГХ ІІ стадії (відповідно до  рекомендацій Української асоціації кардіологів, 2008), хронічною серцевою недостатністю (ХСН) 0-І стадії, І-ІІ функціональних класів (ФК), віком від 60 до 88 років (середній вік склав (77,3+0,8) років) та супутньою інсулінорезистентністю. Всі пацієнти були чоловічої статі.
Критерії виключення з дослідження: симптоматичні артеріальні гіпертензії, клінічні та електрокардіографічні прояви ІХС, порушення синоатріальної та атріовентрикулярної провідності ІІ-ІІІ ступеня, фібриляція передсердь, часта шлуночкова та надшлуночкова екстрасистолія, ГХ І та ІІІ стадії, абдомінальне ожиріння ІІ та ІІІ стадій, ХСН ІІ-ІІІ стадій, ІІІ-ІV ФК, рівень глюкози в плазмі крові натще ≥ 6,1 ммоль/л, цукровий діабет, хронічні обструктивні захворювання легень, хронічні захворювання травного каналу та нирок у фазі загострення, ендокринологічні захворювання.
Для діагностики інсулінорезистентності застосовували індекс НОМА (Homeostasismodelassessment). Ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) визначали за допомогою проби D. Celermajer. Оцінка індукованої потоком вазодилатації проводилась шляхом вимірювання діаметра артерії у фазу реактивної гіперемії (після судинної декомпресії). ЕЗВД визначали як відношення величини зміни діаметра плечової артерії після проведення проби з реактивною гіперемією до його значення у стані спокою. Нормальною реакцією плечової артерії вважали її дилатацію на тлі проби з реактивною гіперемією більш ніж на 10 % від вихідних значень. Дилатація менше   10 % свідчила про порушення ЕЗВД. Пробу з периферійним вазодилататором нітрогліцерином здійснювали через 15 хв проведених хворим у стані спокою. Ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД) розраховували як відношення величини зміни діаметра артерії після прийому нітрогліцерину до вихідних значень. Нормальною вважали реакцію плечової артерії з приростом діаметра більше 20 %.  Також у всіх групах спостереження ми вимірювали швидкість кровотоку у плечовій артерії в стані спокою та на тлі проби з реактивною гіперемією (V, м/с). Визначали відношення величини зміни швидкості кровотоку у плечовій артерії після проби з реактивною гіперемією до її значення у стані спокою.
Згідно запланованого дизайну дослідження, усі хворі на ГХ ІІ стадії отримували комбіновану антигіпертензивну терапію інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту лізиноприлом в дозі 5–20 мг/добу та антагоністом кальцію амлодипіном в дозі 2,5–10 мг/добу та гіполіпідемічну терапію аторвастатином у дозі 10 мг/добу.
Серед хворих на ГХ з окремо була виділена група пацієнтів (19 хворих), котрі, окрім вищезазначеної схеми лікування, додатково отримували інфузійну та пероральну форми L-аргініну. Протягом 12-14 днів (період перебування у стаціонарі) хворим щодня інфузували 100 мл розчину Тівортіну^® (”Юрія-Фарм”) (4,2% розчин L-аргініну гідрохлориду). Після виписки з стаціонару пацієнти перорально приймали за 40 хв до їжі 10-20 мл Тівортіну^® аспартату 2 рази на добу. Курс лікування інфузійною та пероральною формами – 3 міс (90 днів). Оцінку ефективності проводили через 3 місяці після початку призначеного лікування.
Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програм StatSoft ”Statistica” v. 6.0.

  Результати та їх обговорення
Характеристика ендотеліальної функції судин у обстежуваних пацієнтів до та через три місяці базової терапії (лізиноприл+амлодипін+аторвастатин) та терапії з додатковим залученням L-аргініну (лізиноприл+амлодипін+аторвастатин+L-аргінін)  наведено в табл. 1.

  Необхідно відзначити, що у обстежуваного масиву пацієнтів визначалось виражене порушення ендотеліальної функції судин у вигляді значного зниження ЕЗВД з формуванням переважно вазоконстрикторної відповіді на пробу з реактивною гіперемією. Виявлені порушення не суперечать результатам більшості досліджень [33, 34, 35].
Можна відзначити, що ЕНВД була зниженою у всіх групах обстежуваних. Слід відзначити, що порушення нормальної судинорозширюючої реакції на нітрогліцерин у пацієнтів з ГХ та ІР робить імовірною можливість участі в розвитку ендотеліальної дисфункції порушеної відповіді гладеньком’язових клітин судини на нітровазодилататори. Деякими дослідниками це пояснюється розвитком  раннього ”старіння” судин у хворих з ІР зі зміною васкулярної цитоархітектоніки [36, 37].
У хворих з ГХ із супутньою ІР ЕЗВД істотно покращувалась під впливом різних схем терапії вже після 3 міс. спостереження. Через 3 міс. ЕЗВД у виділених групах пацієнтів під впливом базової схеми лікування збільшилась на 63,1 %, а при додатковому призначенні L-аргініну – на 97,9 %.
Зміни основних показників вуглеводного обміну під впливом антигіпертензивної терапії лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином та схеми з додатковим призначенням до базової терапії L-аргініну, наведено у табл.2.

  Результати дослідження змін вуглеводного обміну під впливом різних схем комбінованої антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії продемонстрували істотне зниження НОМА-індексу після 3 міс. лікування лише у хворих на ГХ із інсулінорезистентністю, у схему лікування яких було додатково залучено L-аргінін (р<0,05). Динаміка зміни рівнів глюкози та інсуліну у виділених групах пацієнтів з ГХ істотно не відрізнялась та не призвела до достовірного зниження вищезазначених показників за 3 міс. періоду спостереження.
Необхідно відзначити, що підвищення чутливості тканин до інсуліну під впливом L-аргініну відмічено і в інших дослідженнях. Так, Р. Lucotti  et al. [40] в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю 64 пацієнтів з ССЗ без цукрового діабету після аортокоронарного шунтування при пероральному прийомі протягом 6 міс. L-аргініну в дозі 6,4 г/добу, встановили збільшення ЕЗВД (р<0,01), зниження інсулінорезистентності (р<0,05) та підвищення рівнів адипонектину (р<0,01). У дослідженні, проведеному Piatti P M. et al. пероральне застосування 9 г/добу L-аргініну протягом 1 міс у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу призвело до значного збільшення кровотоку в передпліччі (на 36 %), нормалізації початково зниженого рівня цГМФ, зниження систолічного АТ на 14 % і поліпшення чутливості до інсуліну[41].
Зміни ліпідного спектру крові під впливом трьохмісячної терапії із додатковим залученням L-аргініну наведено у табл.3.

У  всіх хворих на ГХ з ІР під впливом гіполіпідемічної терапії аторвастатином відзначалось достовірне покращення усіх досліджуваних нами показників ліпідограми через 3 міс. лікування. Проте, у групі хворих, в схему лікування котрих додатково було залучено L-аргінін, відзначалась істотно більше зниження рівня тригліцеридів (р=0,028).
У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні за участю 33 пацієнтів з гіперхолестеринемією, проведеному F. Schulze et al., застосування 1,5 г L-аргініну з симвастатином у дозі 20 мг/добу зумовило значне зниження рівня тригліцеридів у порівнянні з групою, які отримували тільки симвастатин [42].
Виявлена динаміка збільшення ЕЗВД, зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів при додатковому залученні у схему комбінованого антигіпертензивного та гіполіпідемічного лікування L-аргініну, що є субстратом для NО-синтази, може свідчити підтвердженням того, що ендотеліальна дисфункція є ”наріжним каменем” не лише прогресування АГ, але і розвитку метаболічних зсувів, що її супроводжують.
Слід відмітити, що під час лікування хворих препаратами Тівортін та Тівортін аспартат побічні ефекти, а саме легкі диспепсичні розлади виникли лише у одного (із 19 !) пацієнтів, були маловираженими та не потребували відміни препарату, що вказує на хорошу переносимість даних препаратів.

  Висновки

1. Поєднання комбінованої антигіпертензивної терапії лізиноприлом та амлодипіном і гіполіпідемічної терапії аторвастатином та поетапного введення L-аргініну внутрішньовенно-пероральним шляхом (Тівортін^® та Тівортін^® аспартат, ”Юрія-Фарм”) у лікуванні пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутньою інсулінорезистентністю сприяло покращенню ендотеліальної функції судин, а саме статистично значимому збільшенню ендотелійзалежної вазодилатації, у порівнянні з групою хворих у схему лікування яких входив лише лізиноприл, амлодипін та аторвастатин.
2. При лікуванні препаратами L-аргініну протягом трьох місяців відзначалось істотне зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів, у порівнянні з групою пацієнтів, котрі отримували лікування за базовою схемою, що свідчить про покращення вуглеводного та ліпідного обміну під впливом препаратів Тівортін^® та Тівортін^® аспартат.

Результати клінічного дослідження дають можливість рекомендувати поетапне введення L-аргініну внутрішньовенно-пероральним шляхом (препарати Тівортін^® та Тівортін^® аспартат, ”Юрія-Фарм”) у комплексному лікуванні пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутньою інсулінорезистентністю.

Література  в редакції

  Опубліковано в: CONSILIUM MEDICUM UKRAINA. №5 2011