ВСТУП

   Підвищення ефективності медикаментозної терапії серцевої недостатності та артеріальної гіпертензії залишається  актуальним завданням, не дивлячись на постійне удосконалення шляхів їх лікування. Беручи до уваги, що патологічні зміни функції ендотелію є незалежним предиктором негативного прогнозу більшості серцево-судинних захворювань, ендотелій є ідеальною площиною для превентивних втручань [1, 2]. У наш час розроблюється нова терапевтична концепція лікування хворих зі серцево-судинними захворюваннями, метою яких є поновлення адекватної біодоступності і як результат – покращення ендотелійзалежної вазодилятації. Під час вагітності функцію ендотелію вагітної можливо оцінювати за рівнем циркулюючого фактору росту ендотелію судин (VEGF).

АНАЛІЗ ЛІТЕРАТУРНИХ ДАННИХ
VEGF є специфічним мітогеном і фактором виживання для ендотеліальних клітин, а також ключовим промоутером ангіогенезу в фізіологічних і патофізіологічних умовах, є абсолютно необхідним для нормального розвитку ембріону, тому що регулює проліферацію трофобласту, розвиток васкуляризації ембріону,  модифікацію материнських та фетальних судин у матці. Рівень циркулюючого VEGF зростає в період ранньої гестації як відповідь на запалення та гіпоксію, що є тригерними механізмами інвазії трофобласту та нідації плодового яйця. У вагітних із серцевою недостатністю внаслідок наявності вродженої вади серця або гіпертонічної хвороби гіпоксія тканин, яка існує до настання вагітності, має вирішальний вплив у період ранньої гестації на процеси плацентарного ангіогенезу [8, 9].

   На сьогодні отримані переконливі дані про участь ендотеліальних факторів у розвитку та прогресуванні серцево-судинної патології. Ендотелій відіграє важливу роль у регулюванні кровообігу, синтезуючи й метаболізуючи багато вазоактивних субстанцій. Найважливішим компонентом цього механізму є синтез ендотелійзалежного фактора вазорелаксації – оксид азоту (NО). У зв’язку з цим, одним з найперспективніших напрямків є використання природного попередника NO – L-аргініну[1–3].

   Аргінін – умовно незамінна амінокислота, уперше виділена в 1886 р. Е. Schulze і Е. Steiger, а її структура встановлена Е. Schulze і Е. Winterstein в 1897 р. Середній добовий рівень споживання L-аргініну становить 5,4 г. Фізіологічна потреба тканин і органів більшості ссавців в аргініні задовольняється його ендогенним синтезом та надходженням з їжею, однак для молодих особин і дорослих за умов стресу або хвороби ця амінокислота стає есенціальною. Аргінін є попередником синтезу білків і багатьох біологічно активних молекул, таких як орнітин, пролін, поліаміни, креатин і агматин. Однак головна роль аргініну в організмі людини – бути субстратом для синтезу оксиду азоту.

   L-аргінін всмоктується в тонкому кишечнику й транспортується в печінку, де основна його кількість метаболізується в орнітиновому циклі. Частина L-аргініну, що не  метаболізувалася в печінці, використовується як субстрат для продукції NО. Основним постачальником ендогенного аргініну є обмін білка в організмі, однак ендогенний синтез аргініну не відіграє важливої ролі в регуляції гомеостазу здорових дорослих.

   У фізіологічних умовах синтез NО з L-аргініну відбувається за допомогою ферментів NO -синтаз (NO -synthase, NO S), другим продуктом реакції є L-цитрулін. NO S – єдиний з відомих на даний час ферментів, що використовує одночасно 5 кофакторів/простетичних груп (флавінаденін-динуклеотид, флавінмононуклеотид, гем, тетрагідробіоптерин і кальцій/кальмодулін), будучи, таким чином, одним з найврегульованіших  у природі ферментів (N.S. Bryan et al., 2009). У серцево-судинній системі ендотеліальна NO -синтаза (eNO S) синтезується переважно в ендотеліоцитах, її продукція залежить від таких біохімічних чинників, як ацетилхолін і брадикінин, а також у відповідь на стимуляцію механорецепторів напругою зрушення (shear stress). Активність eNO S прямо корелює з концентрацією внутрішньоклітинного кальцію. eNO S приділяється провідна роль у забезпеченні постійного базисного рівня NO , що асоціюють із реалізацією механізмів локальної ендотеліопротекції та забезпеченням нормального гомеостазу судин. Крім того, eNO S виявлена й в інших клітинах і тканинах, наприклад у кардіоміоцитах,  еритроцитах, мегакаріоцитах, тромбоцитах.

ПОСТАНОВКА ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Оскільки патологічні зміни функції ендотелію є незалежним предиктором несприятливого прогнозу  у більшості хворих з серцево-судинними захворюваннями, ендотелій є близькою до ідеалу мішенню для превентивних втручань. Приклад такого  терапевтичного втручання – застосування L-аргініну. В організмі людини в циркуляції присутні як L-, так і D-енантіомери аргініну, але тільки L-аргінін є субстратом для продукції NO . Наявні дані вказують на те, що ефект L-аргініну залежить від коливань його концентрації у  плазмі крові. В нормі його концентрація в плазмі приблизно на рівні 70–110 ммоль/л. Внутрішньоклітинна концентрація аргініну  приблизно на порядок вища, але при пероральному та внутрішньовенному надходженні ендотеліоцити швидко його захоплюють та  метаболізують в оксид азоту.

   На основі аргініну створено препарат Tiвортiн. Гіпотензивний ефект якого  обумовлюється властивостями аргініну як донора оксиду азоту, підсилювати ендотелійзалежну вазодилятацію. Кардіозахисний ефект препарату обумовлено здатністю аргініну активувати процеси енергозабезпечення та обміну білків в міокарді, стимулювати синтез амінокислот, аміносахарів та нуклеотидів. Крім того, аргінін активує ферментативний процес циклу Кребса, стимулює утилізацію жирних кислот та глюкози клітинами [2, 3].

   Мета дослідження – вивчити ефективність використання Tiвортiну у вагітних зі серцевою недостатністю.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Обстежено 40 вагітних з серцевою недостатністю ІІ–ІІІ ступеня за класифікацією NYHA на фоні серцево-судинних захворювань (вроджені вади серця, гіпертонічна хвороба). Усі пацієнтки отримували базову терапію, а саме: бісопролол (2,5–5 мг на добу), ацетилсаліцилову кислоту (75–100 мг на добу), за необхідності – сечогінні засоби та нітропрепарати.

   У першому триместрі вагітності усім пацієнткам проведено дослідження рівня VEGF методом ELISA в лабораторії Eurolab.

   Усі вагітні були розподілені на 2 групи по 20 вагітних в кожній. В основній групі, до якої увійшли жінки зі зниженим рівнем VEGF в першому триместрі гестації, що свідчить про порушення у них ендотеліальної функції, до базової терапії додатково отримували аргініну гідрохлорид (препарат Tiвортiн виробництва фармкомпанії Юрія-Фарм,  Україна). Спочатку препарат призначали у вигляді внутрішньовенних ін’єкцій – 4,2% по 100 мл протягом 5 днів з наступним переходом на пероральний розчин по 5 мл – 3–4 рази на добу 10 днів у стаціонарі і далі упродовж 3–4 тижнів під час перебування вдома. Вагітні з групи порівняння продовжували отримувати базову терапію.

   Середній вік, паритет, рівень освіти, умови проживання та харчування в обох групах були співставні.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Усі вагітні скаржились на задуху при фізичному навантаженні, тахікардію, слабкість, млявість.

   В основну групу увійшли вагітні з рівнем VEGF < 4,2 нг/мл. На окрему увагу заслуговували 11 вагітних з гіпертонічною хворобою та рівнем VEGF 1,0–0,8 нг/мл. Варто зазначити, що саме у цих вагітних було досягнуто стійкої стабілізації систолічного та діастолічного артеріального тиску на фізіологічному рівні до кінця ІІІ триместру.

   У результаті проведеного лікування було відмічено тенденцію до зниження систолічного та діастолічного тиску (р > 0,005) у вагітних в основній групі порівняно з групою порівняння (табл. 1). Достовірного впливу на частоту серцевих скорочень в основній групі відмічено не було.

   У таблиці 2 представлені показники ендотелійзалежної вазодилятації у хворих, які отримували лікування  залежно від ступеня функціонального класу.

   З наведеної таблиці 2 видно, що комбінована терапія з включенням тивортину вірогідно покращує ЕЗВД після лікування (з 5,24 ± 0,48 до 7,72 ± 0,56%, р < 0,05). У порівнянні між хворими з серцевою недостатністю ІІ ступеня за класифікацією NYHA (NYHA-II) та  хворими з ІІІ степенем за класифікацією NYHA (NYHA-III) видно, що ЕЗВД після комбінованого лікування з Tiвортiном зросла більше, ніж на 30 та 60% відповідно.

   Привертає увагу той факт, що вагітні з NYHA-II ЕЗВД після лікування Tiвортiном майже досягли меж норми 8,75 ± 0,56% (9 жінок, 11%). Найбільший показник зростання ЕЗВД спостерігається у вагітних з NYHA-III – більше 60%, що свідчить про властивості аргініну суттєво поліпшувати функцію ендотелію у хворих з більш вираженим ступенем серцевої недостатності, у яких вона була найбільш пригніченою на початку лікування. Причому помітно, що аргінін практично нормалізував функцію ендотелію у вагітних з NYHA-II. ЕЗВД практично не змінювалась в жодній групі.

   У групі вагітних, які отримували лікування з додаванням Тівортіну, спостерігалось відносне підвищення рівня гломерулярної фільтрації та зниження вагомого вазоконстриктора ендотеліну (табл. 3).

   Майже 60% вагітних відмічали покращення когнітивних функцій (пам’яті, уваги, здатності зосередитись), що опосередковано свідчить про покращення мозкового кровообігу.

   Ефективність лікування пацієнтів із серцевою недостатністю не обмежується лише оцінкою вираженості клінічних проявів та показників гемодинамічних параметрів. У сучасній медицині широкого впровадження набуває вивчення якості життя, оскільки позитивні зміни цього показника та наближення його до рівня практично здорових людей є загальноприйнятою метою лікувальних втручань. Якість життя як інтегральний показник об’єднує фізичний, психічний, емоційний та соціальний комфорт людини. Хворих із серцевою недостатністю найчастіше  обстежують за допомогою психологічного тесту для кардіальних хворих (Heart Patients Psychological Questionnaire) та Мінесотського опитувальника (Living with Heart Failure Questionnaire, MHFLQ). За даними більшості дослідників, оптимальним стандартом вважається саме Мінесотський опитувальник [4–7]. Він складається з 21 запитання, умовно поділених на 4 підгрупи. Відповіді дають змогу  визначити ступінь обмеження фізичних можливостей пацієнта та вплив захворювання на соціально-економічні, емоційні ланки життя. Оцінка проводиться за сумою балів від 0 до 105. Арифметична сума балів характеризує якість життя пацієнта від абсолютно хорошого до абсолютно незадовільного.

   Нами проведене опитування 40 вагітних за методикою Мінесотського опитувальника для визначення якості життя до та після проведеного лікування (табл. 4).

   Як свідчать дані таблиці 4, спостерігалось достовірне підвищення якості життя після лікування у вагітних основної групи. У вагітних групи порівняння на час проведення опитування спостерігалась тенденція до підвищення якості життя.

   Також, за даними нашого дослідження, у групі вагітних, які отримували лікування тивортином, спостерігалось підвищення толерантності до фізичного навантаження. Так, при проведенні тесту із 6-хвилинним навантаженням спостерігалось зростання відстані, пройденої за 6 хвилин, з 390 ± 90 до 422 ± 86 м (до та після лікування відповідно). Варто відмітити, що жодна вагітна не мала негативних реакцій на Тівортін, комплаентність склала 100 %.

ВИСНОВКИ
Таким чином, додавання до базової терапії вагітних з серцевою недостатністю тивортину сприяє підвищенню якості життя, покращенню загального самопочуття, збільшенню толерантності до фізичного навантаження, підвищенню рівня гломерулярної фільтрації, зниженню рівня важливого вазоконстриктора ендотеліну. Все це значно підвищує результати лікування серцевої недостатності під час вагітності та, в кінцевому результаті, суттєво поліпшує загальний стан жінки.

   Особливої уваги набуває те, що L-аргінін покращує біосинтез NO , тим самим стимулює ЕЗВД у пацієнтів з порушеною функцією ендотелію. При значному збільшенні концентрації L-аргініну в плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному або внутрішньоартеріальному введенні, з’являються ефекти, безпосередньо не пов’язані із продукцією NO (стимуляція секреції інсуліну та гормону росту); високий рівень L-аргініну в плазмі крові веде до неспецифічної вазодилятації (за рахунок осмотичного/рН-ефекту).

   Отже, застосування L-аргініну має достатньо велике значення в профілактиці та лікуванні серцево-судинних  захворювань. Результати проведених досліджень свідчать про ефективність застосування аргініну при серцевій недостатності. Враховуючи клінічний, гемодинамічний та лабораторний профілі безпеки, ми вважаємо за доцільне включати в комплексну терапію серцевої недостатності у вагітних препарат Тівортін.