У ряді досліджень було показано, що до значного погіршення прогнозу при серцево-судинній патології призводять підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові та зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) [5, 6]. Доведено, що ХХН як самостійне захворювання маніфестує або зниженням клубочкової фільтрації, або мікроальбумінурією і є незалежним чинником ризику кардіоваскулярних захворювань [7]. Існує кілька пояснень цьому факту. З одного боку, вважається, що ХХН призводить до системного пошкодження ендотелію судин, з іншого – що захворювання нирок маніфестує тільки при вже розвиненому системному пошкодженні судин [3,4].
Згідно з сучасними тенденціями, ендотеліальна дисфункція (ЕД) є ключовим компонентом кардіоваскулярних ускладнень. Ендотелій бере участь у запальних реакціях і аутоімунних процесах, забезпечує динамічну рівновагу між вазодилатуючими і вазоконстрикторними чинниками, впливає на судинну проникливість.  При тривалій дії різних ушкоджувальних чинників (гіпоксія, інтоксикація, запалення, гемодинамічне перевантаження) відбувається поступове виснаження компенсаторної «дилатуючої» здібності судин, у зв’язку з чим у відповідь на звичайні стимули ендотелій відповідає вазоконстрикцією та проліферацією [4].  У нормальному ж стані у відповідь на стимули в ендотеліальних клітинах посилюється синтез речовин, що викликають розслаблення гладком’язових клітин судинної стінки. В першу чергу, це оксид азоту (NO) і його дериванти [6].  Неабияку роль в ініціації і розгортанні ЕД відіграють порушення в системі оксиду азоту. Основним субстратом для синтезу NO в організмі є L-аргінін (умовно незамінна амінокислота), яка була вперше виявлена у 1886 р. [1]. У хворих на ХХН порушення в системі L-аргінін/NO характеризується зниженням синтезу NO внаслідок дефіциту субстрату для NOS та підвищенням концентрації ендогенного інгібітора NOS – асиметричного диметиларгініну (АДМА). Окрім цього, у хворих на ХХН знижена біодоступність NO внаслідок оксидативного стресу [2]. Посилення продукції та вивільнення NO, викликане L-аргініном, може діяти як антиоксидант та сприяти покращенню ендотеліальної функції у хворих на ХХН. Результати багатьох досліджень останніх років засвідчують можливості ефективного та безпечного застосування L-аргініну як активного донатора NO в клінічній практиці [2].
Таким чином, метою нашого дослідження було оцінити ефективність застосування L-аргініну в корекції ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з ХХН ІІ і ІІІ стадії (ШКФ 89–30 мл/хв) у поєднанні з ІХС та вплив цієї терапії на рівні добової протеїнурії.

   Матеріали та методи дослідження
Проведено динамічне спостереження та лікування 25 хворих (чоловіків – 9, жінок – 16) у віці від 26 до 67 років (в середньому – 54,7 (8,7) ± 2,3 років) на ХХН ІІ і ІІІ стадії у поєднанні з ІХС (стабільна стенокардія напруги, 1–3 ФК). Всі хворі дали добровільну згоду на участь у дослідженні й знаходились під динамічним спостереженням у нефрологічному відділенні обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова, м. Дніпропетровськ. Діагноз ХХН та стадію захворювання встановлювали згідно з класифікацією, прийнятою Національним з’їздом нефрологів України (Харків, 2005). Тривалість IХС склала – 6,42±4,3 років, а ХХН – 10,63±3,7 років. Діагноз ІХС встановлювали згідно з Наказом МОЗ України № 436 від 03.07.2006 р. ШКФ в обстежених хворих у середньому становила 55,63 (11,2) ± 2,16 мл/хв × 1,73 м2. Всі пацієнти характеризувалися наявністю підвищення рівня артеріального тиску (АТ).
Під час спостереження усі пацієнти дотримувалися базової артигіпертензивної терапії з використанням іАПФ, сартанів, в-блокаторів, антагоністів кальцію, діуретиків, гіполіпідемічної терапії, що не змінювалася протягом усього терміну. Хворим також була призначена супутня терапія, спрямована на корекцію анемії (препарати заліза, vit В12 та фолієва кислота), водно-електролітних порушень, ацетилсаліцилова кислота. При проведенні клініко-діагностичних та лікувальних заходів спиралися на протоколи діагностики та лікування, затверджені Наказом МОЗ України № 593 від 02.12.2004 р., Рекомендацією Європейського товариства нефрологів з діагностики та лікування ХХН, Наказом МОЗ України № 436 від 03.07.2006 р. Критеріями включення були: наявність ХХН ІІ і ІІІ стадії у поєднанні з ІХС, згода хворого. Критеріями виключення з дослідження вважалися: наявність гострих чи загострення хронічних захворювань печінки (вірусні гепатити, підвищення рівнів ферментів печінки (АЛТ, АСТ) більш ніж у 3 рази); вагітність або лактація; відмова пацієнта.
Хворих було розподілено на 2 групи: 1-ша (n=13) – пацієнти, яким у комплекс нефропротекторної терапії було включено L-аргінін (Тивортин, «Юрія-Фарм») у вигляді 4,2% розчину в кількості 100 мл, який вводили в/в крапельно 1 раз на добу; 2-га (n=12) – пацієнти, яким не призначався L-аргінін.
У вихідному стані пацієнти 1-ї та 2-ї груп були співставними за показниками ЕЗВД, статтю, віком, рівнями систолічного та діастолічного АТ, ЧСС та рівнем добової протеїнурії (табл. 1). Тривалість лікування становила 14 днів (час перебування хворого у стаціонарі).
Контрольну групу становили 10 практично здорових осіб, які були співставими за статтю та віком.

Таблиця 1.
Зміна інструментальних та лабораторних показників у хворих на ХХН ІІ і ІІІ ст. у поєднанні з IХС при додатковому використанні в лікуванні L-аргініну

* – достовірність відмінностей на початку та наприкінці дослідження р<0,05; ** достовірність у порівнянні з контрольною групою р<0,05.

Для вирішення мети дослідження всім хворим визначали об’єктивні та суб’єктивні ознаки, притаманні ХХН та ІХС, проводили збір анамнестичних даних, фізикальне обстеження та лабораторно-інструментальні методи на початку та наприкінці дослідження (ЕКГ, клінічне дослідження крові, сечі, визначали рівень добової протеїнурії); біохімічне дослідження крові: рівень креатиніну, сечовини, білка та альбуміну крові, застосовували формулу Кокрофта-Голта для визначення рівня ШКФ; оцінювали рівень АТ, ЧСС. Оцінювали функцію ендотелію судин за допомогою визначення ендотелійзалежної вазодилатації (апарат «GE Ultrasound Vivid3») за стандартною методикою згідно з D. Celermajer. Переносимість препарату оцінювали на підставі суб’єктивних відчуттів пацієнта, оцінки лабораторних показників, рівня ШКФ, частоти виникнення побічних реакцій. Статистична обробка отриманих даних проводилася з використанням ліцензійної програми STATISTICA 6.1. Визначали середні значення (М), стандартне відхилення (Sd), стандартну похибку середньої величини (m). Для порівняння показників у двох незалежних групах використовували U-критерій Манна-Уїтні та критерій Вілкоксона (W) для порівняння двох залежних груп.
Оцінка ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, відбувалася за допомогою коефіцієнта рангової кореляції P. Spearman – r. Статистично значущі відмінності результатів досліджень визначали при рівні p<0,05.

   Результати та їх обговорення
При вивченні функції ендотелію судин у початковому стані порушення ЕЗВД відмічалося у більшості хворих на ХХН ІІ і ІІІ ст. у поєднанні з ІХС – 23 (92,0%) хворих. Серед пацієнтів контрольної групи порушень ЕЗВД не зафіксовано в жодного з пацієнтів. Показник ЕЗВД (5,1 (2,3)±1,2%) у хворих на ХХН ІІ і ІІІ ст. у поєднанні з ІХС достовірно відрізнявся від аналогічного показника контрольної групи (13,3 (4,7)±2,7) (р<0,01). При цьому вазоконстрикція та відсутність динаміки ЕЗВД при пробі з реактивною гіперемією були зафіксовані у 5 хворих на ХХН ІІ і ІІІ ст. у поєднанні з ІХС: парадоксальна вазоконстрикція (ЕЗВД<0) у 2 (8%), відсутня динаміка показників ЕЗВД під час проби з реактивною гіперемією (ЕЗВД=0) відповідно у 3 (12%) хворих. Зниження ЕЗВД корелювало зі зменшенням ШКФ (r=0,3331, р=0,0158) та рівнем добової протеїнурії (r=0,5234, р=0,0106). Включення в терапію L-аргініну зумовило поліпшення як суб’єктивних, так і об’єктивних показників у обстежених хворих. ЕД за показником ЕЗВД спостерігалась у 13 (100%) хворих 1-ї групи та у 10 (83,3%) хворих 2-ї групи. Парадоксальна вазоконстрикція (ЕЗВД<0) відмічалась у 2 (15,4%) хворих 1-ї групи та в жодного хворого 2-ї групи. Відсутня динаміка показників ЕЗВД (ЕЗВД=0) спостерігалася у 1 (76,9%) хворого 1-ї групи та у 2 (16,7%) хворих 2-ї групи. У динаміці спостереження парадоксальна вазоконстрикція під впливом лікування була купована, досягнуто нормалізації ендотеліальної функції в 1-й групі у 8 (61,5%) пацієнтів, у цілому по групі показник ЕЗВД покращився на 64,8% (р<0,05) при середньому показникові – 8,9 (3,4)±1,42 в порівнянні з початковим станом. У 2-ї групі – нормалізувалася у 5 (41,7%) пацієнтів, в цілому по групі – на 28,1% (р<0,05), середній показник становив – 7,3 (3,2)±1,28. Застосування L-аргініну достовірно покращило ендотеліальну функцію судин: ЕЗВД зросла на 56,6% у 1-й групі у порівнянні з показником ЕЗВД у хворих 2-ї (W=0,4587, р<0,05).
Серед обстежених хворих ДП мала місце у 25 (100%) хворих та достовірно відрізнялася від показників контрольної групи (табл. 1). ДП до 0,5 г/добу мала місце у 9 (36%) хворих, від 0,5 до 3,49 г/добу – у 16 (64%) хворих на ХХН ІІ і ІІІ ст. у поєднанні з ІХС. Рівень добової протеїнурії у хворих 1-ї та 2-ї груп у вихідному стані достовірно не відрізнявся (табл. 1). Аналіз зменшення рівня ДП наприкінці дослідження по групах показав його зменшення на 72,8% (р<0,05) серед хворих 1-ї групи та на 51,7% (р<0,05) серед хворих 2-ї групи. Таким чином, додавання до базисної терапії L-аргініну привело до більш суттєвого зниження добової протеїнурії – на 28,9% (р<0,05). У всіх групах спостерігалася позитивна динаміка впливу терапії на рівень AT і ЧСС. Істотних відмінностей у групах спостереження між впливом стандартної терапії і терапії з включенням L-аргініну на величину AT і ЧСС не спостерігалося (табл. 1). Значних побічних ефектів при використанні препарату відзначено не було.
Наприкінці дослідження в порівнянні з початковим станом рівні АЛT, ACT, білірубіну не зазнали значних змін на фоні лікування з використанням L-аргініну, що свідчить про добру переносимість терапії (табл. 1).
Також нами відзначено, що використання в комплекснiй терапiї при сполученiй патологiї серця i нирок L-аргініну сприяло покращенню функціонального класу стенокардiї напруження у 10 хворих (40%): у 3 пацієнтiв 2 ФК перейшов в 1, а 7, вiдповiдно, в 2 ФК.
Таким чином, використання L-аргініну (Тивортин, «Юрія-Фарм») у вигляді 4,2% розчину в кількості 100 мл, який вводили внутрішньовенно крапельно 1 раз на добу в комплексній терапії хворих із хронічним захворюванням нирок ІІ і ІІІ ст. впродовж 14 днів, дозволяє посилити клінічний ефект і має добру переносимість.

   Висновки

1. Використання L-аргініну (Тивортин, «Юрія-Фарм») протягом 14 днів у комплексній терапії хворих на ХХН ІІ і ІІІ ст. у поєднанні з IХС дозволяє одержати додаткові позитивні ефекти у поліпшенні функціонального стану ендотелію судин і динаміці протеїнурії на тлi покращення функціонального класу стенокардiї напруження.
2. Використання L-аргініну (Тивортин, «Юрія-Фарм») для внутрішньовенного введення на тлі бзисної гіпотензивної та ренопротективної терапії сприяло покращенню функції ендотелію судин на 56,6% за показником ЕЗВД та зменшенню рівня добової протеїнурії на 28,9%.
3. L-аргінін (Тивортин, «Юрія-Фарм») є безпечним при застосуванні у хворих на ХХН ІІ і ІІІ ст. у поєднанні з ІХС. Він не спричиняє суттєвих побічних ефектів, що потребують змін добової дози або припинення лікування.

Надруковано в Клінічні та експериментальні дослідження