В статье представлены собственные данные оценки использования раствора L-аргинина в терапии плацентарной дисфункции у беременных. Результаты работы показали высокую эффективность и безопасность применения препарата Тивортин в 24–27 и 32–34 нед гестации. При этом частота преждевременных родов снизилась в 2,3 раза, фетоплацентарной дисфункции – в 4,6 раза, задержки роста плода – в 4 раза, дистресса плода при беременности – на 9,6%, а усиление кровотока в системе «мать–плацента– плод» – на 37,7%.

   Ключевые слова: плацентарная дисфункция, L-аргинин, задержка роста плода, эндотелий, терапия, Тивортин.

   Плацентарная дисфункция включена в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти как основной диагноз патологического состояния плода и новорожденного. Развитием и нарастанием плацентарной дисфункции (ПД) сопровождаются почти все осложнения беременности. Так, при невынашивании беременности частота развития этой патологии составляет от 50 до 77%, при гестозах – 32%, при экстрагенитальной патологии – до 45%. Плод, развитие которого происходит в условиях недостаточной плацентарной перфузии, в значительно большей степени подвержен гипоксическим повреждениям жизненно важных органов в процессе внутриутробного развития и риску травм при родах [8].
В процессе неосложненного развития беременности отмечается возрастание эндотелийзависимой вазодилатации, уровень которой возвращается к исходному после родов. Этот процесс происходит с участием таких медиаторов, как оксид азота (NO), простациклин и гиперполяризующий фактор эндотелиального происхождения [5]. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости сосудов, адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, ангиогенезе, тромборезистентности, иммунном ответе, синтезе медиаторов воспаления и их ингибиторов, а также осуществляет барьерные функции [6]. Данные литературы свидетельствуют, что важной функцией эндотелия является продукция NO, который поддерживает базальный тонус сосудов и участвует в осуществлении вазодилатации в ответ на действие различных стимулов. При возникновении дисфункции эндотелий приобретает атерогенные свойства с наклонностью к сосудосуживающим реакциям, тромбофилии, в кровоток устремляются молекулы адгезии, ростовые факторы, возрастает воспалительная и оксидативная активность сыворотки крови.
Дисфункция эндотелия – это дисбаланс между медиаторами, в норме обеспечивающими нормальные соотношения между течением всех эндотелийзависимых процессов, прежде всего между продукцией сосудорасширяющих, ангиопротекторных, антипролиферативных субстанций, с одной стороны, и содержанием сосудосуживающих, протромботических, пролиферативных факторов – с другой [7, 12]. Эндотелиальная дисфункция сопутствует осложнениям беременности и родов, которые в той или иной степени связаны с плацентарным фактором и нарушением сосудистой адаптации при беременности [8].
Повреждению эндотелия способствуют такие факторы, как курение, токсические воздействия, артериальная гипертензия, ожирение, гипергомоцистеинемия, дислипидемия, инсулинорезистентность, активация цитокинового каскада при системных воспалительных процессах, оксидативный стресс, действие эндогенных блокаторов эндотелиальной NO-синтазы, вазоактивные пептиды (ангиотензин II, эндотелин-1), аккумуляция асимметричного диметиларгинина, изменение уровня мочевой кислоты и пр. [8]. Воздействие повреждающих факторов на клетки эндотелия приводит к их разрушению, ускоренному апоптозу и снижению синтеза NO и уменьшению продукции гиперполяризующих факторов. Вследствие этого повышение функциональной активности молекул адгезии и хемокинов вызывает активацию воспалительных реакций, вазоконстрикцию и изменение параметров гемостаза. В ходе многочисленных исследований установлено участие NO в поддержании базального тонуса сосудов, стабилизации реологических свойств крови, предупреждении агрегации элементов крови, уменьшении проницаемости сосудистой стенки, ликвидации последствий метаболического ацидоза [2].
С каждым годом увеличивается количество публикаций об использовании в акушерской практике различных схем лечения и коррекции нарушений маточно-плацентарного кровотока, которое проводится по нескольким направлениям, однако фармакологическая «агрессия» или полипрагмазия в акушерской клинике привели к увеличению частоты побочных эффектов как со стороны материнского организма, так и плода, аллергизации новорожденных, проявлению отсроченных осложнений лекарственной терапии [8]. С этой точки зрения оправдано применение лекарственных препаратов – эндогенных метаболитов, комплексно воздействующих на несколько звеньев патогенеза ПД, оказывающих минимальные побочные эффекты на организм плода.
Сегодня, благодаря расширению диагностических возможностей для выявления нарушений функций плаценты, а также в связи с получением новых данных о механизмах регуляции кровообращения в плаценте при физиологической и осложненной беременности, появилась возможность дополнить тактику лечения ПД донаторами NO (L-аргинин). В полной мере этим требованиям отвечает гравидопротектор тивортин.
В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации и обеспечения неадгезивности эндотелия по отношению к форменным элементам крови. При воздействии различных повреждающих факторов (механических, инфекционных, обменных, иммунокомплексных и т.д.) способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как эндотелиальная дисфункция [1, 3, 11].
Известно, что NO в организме человека синтезируется из аминокислоты L-аргинина под влиянием ферментов NO-синтаз (NOS). Таким образом, эта незаменимая аминокислота является субстратом для синтеза NO [12], применение которой оказывает положительное воздействие на функцию сосудистого эндотелия, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию. В Украине L-аргинин зарегистрирован в виде 4,2% раствора для инфузий и известен под названием Тивортин^® («Юрия- Фарм», Украина). Препарат обеспечивает организм строительным материалом для синтеза NO.
Большое внимание уделялось и уделяется влиянию биорегуляторной системы L-аргинин-NO на маточно-плацентарный кровоток и развитие внутриутробного плода. Усиление продукции и высвобождение NO, вызванное L-аргинином, может действовать как антиоксидант и способствовать улучшению эндотелиальной функции у беременных.

   Цель работы – оценить эффективность использования L-аргинина в лечении фетоплацентарной дисфункции у беременных.

   Материалы и методы
   Обследованы 79 беременных в возрасте от 18 до 39 лет с фетоплацентарной дисфункцией (ФПД) в сроки 16–40 нед беременности. Основную (1-ю) группу составили 53 пациентки, которым в дополнение к стандартной терапии внутривенно вводили тивортин в дозе 100 мл/сут в течение 10 дней. 2-ю группу (сравнения) составили 26 женщин, у которых для лечения ФПД использовали стандартную базисную терапию, включающую вазоактивный, метаболический и дезагрегантный компоненты. В контрольную группу вошли 26 беременных с неосложненным акушерско-гинекологическим анамнезом и отсутствием признаков ФПД в 16–20 нед. Уровень эстриола определяли в венозной крови в 36 нед гестации методом ИФА с помощью коммерческой тест-системы.
При ультразвуковом исследовании (УЗИ) особое внимание обращали на выявление признаков фетоплацентарной недостаточности (синдром задержки роста плода (СЗРП), многоводие, маловодие, изменения структуры плаценты, степень ее зрелости). При допплерометрическом исследовании, начиная с 16 нед, проводили оценку маточно-плацентарного кровотока в маточных артериях по показаниям, с 24 нед – плодово-плацентарного (артерия пуповины и средняя мозговая артерия) кровотока. Определяли показатели сосудистой резистентности артериальных сосудов: пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР) и систолодиастолическое отношение (СДО). Исследования проводили с помощью ультразвукового диагностического аппарата ESAOT «Technos» (Италия) с датчиками 3,5 и 7,5 мГц в режиме ЦДК. Критериями исключения из исследования были: сахарный диабет, артериальная гипертензия, бронхиальная астма.
Пациенткам с клиническими проявлениями плацентарной недостаточности (СЗРП I–II степени, признаки внутриутробного страдания плода), при нарушениях кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном компартментах при сроке 24–27 нед беременности проводили ступенчатую терапию с использованием тивортина. Тивортин назначали внутривенно капельно в виде 4,2% раствора по 100 мл, на курс 10 инфузий с последующим переходом на пероральную форму препарата: Тивортин^® аспартат по 5 мл 3 раза в день в течение 14 дней. Контроль за эффективностью проводимого лечения осуществляли каждые 10 дней.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием стандартных пакетов программ Statistica 6.0. Разность показателей считали достоверной при р<0,05.

   Результаты исследования и их обсуждение
   Проведена клиническая оценка гестационного процесса у женщин обследованных групп с признаками ФПД. Угроза прерывания в первой половине беременности зарегистрирована у 43,4% основной группы, у 53,8% группы сравнения, что составило достоверную разницу с контрольной группой (11,5% случаев, р<0,05). У беременных 1-й группы, получавших курсы лечебно-профилактических мероприятий с применением тивортина, угроза преждевременных родов, наиболее часто имевшая место в 28–30 нед, снизилась в 2 раза по сравнению с традиционным лечением (табл.1).

 Таблица 1. Особенности течения беременности у обследованных женщин после проведенного лечения ФПД в 28-32 нед

   Достаточно частым осложнением второй половины беременности у женщин с ФПД был гестоз. Однако после проведенной терапии с применением L-аргинина у женщин 1-й группы частота данного осложнения снизилась в 1,8 раза по сравнению с традиционным лечением, где у каждой второй диагностирован поздний гестоз.
Тщательное наблюдение за состоянием беременных, своевременное лечение и профилактика тяжелых форм позднего гестоза предупредили переход в тяжелую форму у большинства женщин.
В контрольной группе у 2 (7,7%) пациенток были диагностированы отеки беременных.
Наглядной демонстрацией эффективности медикаментозной профилактики тяжелых осложнений беременности, направленной на полноценное развитие фетоплацентарного комплекса, являются данные о частоте такого осложнения беременности как фетоплацентарная недостаточность (ФПН) у обследованных нами женщин.
Так, в группе женщин с ФПД, у которых в лечении не использовали тивортин хроническая ФПН развивалась в 4,6 раза чаще, чем в 1-й группе (34,6% по сравнению с 7,6%, р<0,05). Кроме того, у беременных 1-й группы, получавших раствор L-аргинина, частота этого осложнения не превышала данные в контрольной группе. Другой клинической особенностью течения гестационного процесса у обследованных женщин была высокая частота развития задержки роста плода (ЗРП) несмотря на проводимое лечение во 2-й группе (23,1%) и развития дистресса плода в родах (11,5%) по сравнению с аналогичными показателями после лечения с применением тивортина у женщин 1-й группы, где частота ЗРП была снижена в 4 раза и не отмечено ни одного случая дистресса плода.
В контрольной группе ФПД установлена лишь в 1 (3,8%) случае.
Достоверным методом диагностики ФПН является допплерометрия. Допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях в 16–20 нед показало, что у обследованных беременных нарушения были выявлены у 11 (20,8%) в 1-й и у 6 (23,1%) во 2-й группе и отсутствовали в контрольной группе. В дальнейшем при допплерометрическом исследовании в 24–27 нед беременности были установлены нарушения и плодово-плацентарного кровообращения.
При этом гемодинамические нарушения кровотока распределены следующим образом (табл. 2).

 Таблица 2. Частота выявления нарушений кровотока (%) в системе «мать-плацента-плод» до и после лечения у беременных 1 -й и 2-й групп (п=79)

   Необходимо отметить, что до лечения у беременных 1-й и 2-й групп, по данным допплерометрии, частота нарушения как маточно-плацентарного, так и плодово-плацентарного кровотока не имела достоверной разницы. Снижение кровотока в маточной артерии в основной и группе сравнения в 24–27 нед составило 17% и 19,2% соответственно, в артерии пуповины – 11,3% и 15,3% (р>0,05).
В контрольной группе нарушений кровотока не зарегистрировано.
Состояние кровотока в системе «мать–плацента– плод» во многом зависит от физиологического баланса вазоконстрикторов и вазодилататоров у матери. В свою очередь, нарушение кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном бассейнах, не может не отразиться на внутриутробном состоянии плода. Проведенные нами допплерометрические исследования кровообращения в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии у плода позволили выявить определенные изменения качественных показателей (СДО и ИР) в сторону их увеличения в группе беременных с ФПД и не использовавших тивортин (2-я группа). В 1-й группе, где беременным была проведена ступенчатая терапия тивортином, включающая парентеральный курс в течение 10 дней и пероральный курс в течение 14 дней, значения индексов сосудистой резистентности находились в пределах нормативных значений у 86,8% (р<0,05). Результаты допплерометрии в средней мозговой артерии плода позволяют нам говорить, что изменения кровообращения в этом сосуде прежде всего свидетельствуют о нарушении собственно фетального кровообращения, то есть о более тяжелом гипоксическом поражении всего фетоплацентарного комплекса и истощении резервов компенсации этого комплекса.
Наиболее частое нарушение кровотока в системе «мать–плацента–плод» установлено во 2-й группе беременных, где регистрировали сочетанные нарушения кровотока в сосудах плаценты, маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии. В 1-й группе величины СДО имели сходную динамику с контрольной группой и составили 2,5–3,2, в контрольной группе 2,4–2,8, а во 2-й группе – 3,4–4,2. Как известно, чем выше величина СДО, тем более выражена степень нарушений плодово-плацентарного кровотока, что и диагностировалось клинически во 2-й группе.
Для выявления нарушений внутриутробного состояния плода, определения его реактивности, компенсаторных и резервных возможностей были использованы функциональные методы обследования. При кардиомониторном исследовании с оценкой по шкале W. Fisher мы выявили снижение суммарной балльной оценки во 2-й группе по сравнению с 1-й. В контрольной группе у 80,8% пациенток биофизический профиль плода (БФПП) составил 9 баллов, тогда как в основной – у 43,4% пациенток, а в группе сравнения только у 30,8% женщин (р>0,05). У 11,5% пациенток во 2-й группе и лишь у 1,9% женщин в основной группе имели место выраженные признаки внутриутробного страдания (5–6 баллов).
При анализе исходов беременности обращало на себя внимание, что 17% беременностей в основной группе и 38,5% беременностей в группе сравнения закончились преждевременными родами (р<0,05). В контрольной группе все роды были своевременными. В отличие от женщин контрольной группы роды в основной группе и группе сравнения осложнились слабостью родовой деятельности у 22 (41,5%) и у 8 (30,8%) пациенток соответственно (р>0,05). По данным некоторых авторов [10], хроническая фетоплацентарная недостаточность может приводить к аномалиям родовой деятельности за счет серьезных метаболических изменений в плаценте, что также получило подтверждение в нашем исследовании. Преждевременное излитие околоплодных вод выявлено у 5 (9,4%) женщин в 1-й группе, не отличаясь от контрольного показателя, однако существенно реже по сравнению со 2-й группой (30,8% р<0,05).
Учитывая многообразие клинической картины патологического течения беременности, связанное с ФПД, нами была изучена динамика эстриола в сроках 28–32 нед гестации. Этот гормон является одним из показателей, позволяющих достоверно оценить функциональную активность фетоплацентарной системы. Эстрогены отражают как функцию плаценты, так и внутриутробное состояние плода, так как являются продуктом единой фетоплацентарной структуры. Было установлено, что у большинства из них отмечено низкое значение этого гормона. Так, после проведенной терапии в 36 нед уровень эстриола в основной группе составил 731±26,9 нмоль/л, в группе сравнения – 325±17,8 нмоль/л (р<0,05), в контрольной группе – 824±42,1 нмоль/л.
В результате комплексного обследования беременных и коррекции ФПД с применением препарата тивортин нами не выявлено ни одного случая перинатальной смертности в основной группе, по сравнению с 3,8% во 2-й группе. 17% и 34,6% детей в 1-й и 2-й группах соответственно родились недоношенными. С признаками внутриутробной гипотрофии в 1-й группе – 2 (3,8%), во 2-й группе – 5 (19,2%) (р<0,05), с признаками перенесенной внутриутробной гипоксии родилось в 1-й группе 4 ребенка (7,5%) и 7 детей (26,9%) – во 2 группе (р<0,05).
С учетом данных литературы [10, 14] и выявленной С.В. Хлыбовой и соавторами (2006) [9] прямой линейной зависимости состояния плода, новорожденного и морфологических характеристик плаценты от содержания аргинина в крови полагаем, что основными звеньями патогенеза плацентарной недостаточности при дефиците NO являются: вазоконстрикция и снижение маточно- плацентарно-плодового кровотока; активация оксидативного стресса, приводящая к нарушению гемодинамики и образованию реактивных форм NO (пероксинитрита), повреждающих эндотелий; снижение гломерулярной фильтрации и почечного кровотока; активация системы гемостаза; уменьшение кислородтранспортной функции эритроцитов; снижение функциональных возможностей плаценты. Исследования, проведенные Е.В. Казанцевой (2004), показали, что уровни NO в крови матери и амниотической жидкости резко понижались при гипоксии плода, ЗВРП и при их сочетании [4]. По данным K. Rytlewski и соавторов (2006), L-аргинин способствует внутриутробному росту плода за счет увеличения продукции NO и улучшения кровообращения в пупочной артерии [13]. При этом терапия L-аргинином способствует существенному увеличению индекса пульсации средней мозговой артерии и цереброплацентарного коэффициента, что было подтверждено в наших собственных исследованиях.
Таким образом, полученные результаты и ряд публикаций последних лет показали клинико-патогенетическую обоснованность терапевтического ангиогенеза и свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения L-аргинина как активного донатора NO в акушерской практике при ФПН в режиме ступенчатой терапии.

   Выводы

1. Полученные результаты диктуют необходимость отнести пациенток с ФПД к группе высокого риска по развитию перинатальных осложнений.
2. Многообразие клинических проявлений патологического течения гестационного процесса у беременных с ФПД связано с функциональным состоянием системы «мать–плацента–плод».
3. Пациенткам с ФПД необходимо проводить профилактику преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, задержки внутриутробного роста и острого дистресса плода.
4. Запаздывание клинических проявлений и невозможность эффективного лечения развившейся ФПН диктует необходимость эффективной коррекции ФПД и профилактики функциональных нарушений в системе «мать–плацента–плод».
5. Новым подходом в лечении ФПД и профилактике перинатальных осложнений у беременных является использование раствора L-аргинина в режиме ступенчатой терапии, который позволил снизить частоту ФПД в 4,6 раза, ЗРП в 4 раза, преждевременных родов в 2,3 раза, дистресса плода при беременности на 9,6% и улучшить качество маточно-плацентарно-плодового кровотока после лечения на 37,7%.

  Материалы напечатаны в ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №08 (54)/2010