КЛЮЧОВІ СЛОВА: ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруги, ендотелій, L-аргінін.

  Захворювання серця та судин є основною причиною інвалідності й смертності в XXI сторіччі. Ішемічна хвороба серця (ІХС) (один із клінічних проявів – стабільна стенокардія напруги) – головна причина смертності в розвиненому світі. За даними клініки Mayo в США від стабільної стенокардії зараз страждають 12 мільйонів пацієнтів, з них 5-15%  від рефрактерної стенокардії (Yang E.H, Gregory W B. 2006).
В структурі серцево-судинної патології в Україні перше місце (65%) займає ІХС. Синдром стенокардії обумовлений двома змінними – потребою міокарду в кисні та можливістю його адекватного постачання. При домінуючій ролі атеросклеротичних вражень епікардіальних артерій в регулюванні кровообігу міокарду значний внесок вносять судини опору, в основному за рахунок змін ендотелійзалежного розширення. NO модулює коронарний кровотік, знижуючи тонус коронарних артерій, тобто покращує доставку кисню в міокард. У ситуаціях, коли вінцеві артерії уражені атеросклеротичними бляшками, NO відіграє домінуючу роль у кровопостачанні міокарду. В наш час розробляється нова терапевтична концепція лікування хворих з ІХС, метою якої є відновлення адекватної біодоступности NO (поліпшення ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВД).
У цьому аспекті один з найбільш перспективних напрямів – використання природнього попередника NO – L-аргініну (Вai Y. et aL 2009).
В нашій попередній роботі ми дослідили ефективність перорального прийому Tівортіну^® аспартату (з’єднання L-аргініну й аспарагінової кислоти) для лікування хворих на ІХС:  стабільна стенокардія напруги ІІ-ІІІ функціонального класу на фоні базисної антиангінальної терапії (В.А.Слободський., 2009). В даній роботі ми зробили спробу дослідити переваги комбінованого застосування двох лікарських форм (інфузійної та пероральної) препарату Tівортін^® при лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги.

  Матеріал і методи.
Проект полягав в наступному: протягом 12-14 днів (час перебування хворих у стаціонарі) їм щодня (після проведення першої велоергометрії (ВЕМ) інфузують розчин L-аргініну гідрохлориду (4,2%-100 мл). Одночасно пацієнти перорально приймають 20 мл (по 10 мл двічі на добу) розчин L-аргініну аспартату (4 г аргініну). Основна відмінність від попередніх досліджень – комбінований в/в-пероральний шлях введення. При в/в введенні біодоступність значно вища, ніж при пероральному, тобто ми сподівалися істотно зменшити час до появи антиангінального ефекту. Вихідна ВЕМ (велоергометрія) проводилась через 2 доби після надходження хворого в стаціонар (хворий адаптувався до перебування в стаціонарі, скоригована базова антиангінальна терапія, друга – через 11-12 діб після першої (в день виписки).
У дослідженні взяли участь 25 хворих з діагнозом ішемічна хвороба серця: стабільна стенокардія напруги ІІ-ІІІ функціонального класу.
Переносимість і ефективність препарату оцінювалися по відповідних параметрах та оброблялися статистично і  представлені у вигляді M+m. з використанням критерію t Стьюдента.

  Супутнє лікування
Ми призначали тівортін на фоні базисної терапії (β-блокатори, антагоністи кальцію,  інгібітори АПФ, ацетилсаліцилова кислота, статини) у терапевтичних дозах:
‒ хворі з діагнозом ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруги ІІ функціонального класу –
β-блокатор, інгібітор АПФ, аспірин, статини;
‒ хворі з діагнозом ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруги ІІІ функціонального класу –
β-блокатор, антагоніст кальцію, аспірин, статини.
Базисна терапія не мінялася протягом не менш ніж 1 місяць до включення в дослідження. При  нападі стенокардії пацієнтам призначали нітрогліцерин. Ми враховували кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину на добу (пацієнти вели  щоденник). Функцію ендотелію мі оцінювали за загальновизнаною неінвазивною методикою ( Sorensen K.E)

  СПОЖИВАННЯ НІТРОГЛІЦЕРИНУ.
В процесі  нашого дослідження ми реєстрували частоту, інтенсивність і тривалість  нападів стенокардії і супутнє використання нітрогліцерину. Відповідно до рекомендацій ESC критерієм наявності антиангінального ефекту лікарського засобу є зменшення кількості використаних таблеток нітрогліцерину не менш ніж у два рази. Беручи до уваги факт, що біль все ж таки має досить великий компонент суб’єктивності, цей параметр ми розглядали як вторинний критерій ефективності.
До й у процесі лікування була розрахована кількість  прийнятих таблеток нітрогліцерину в денний  і нічний час.

  РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Дослідження функції ендотелію судин.
Ендотелій відіграє важливу роль у регулюванні кровообігу, синтезуючи й метаболізуючи ряд вазоактивних субстанцій. Найбільш важливим компонентом цього механізму є синтез ендотелійзалежного фактора вазорелаксації – NO. Результати попередніх досліджень  показали, що в місцях атеросклеротичних уражень епікардіальних коронарних судин синтез і біодоступність NO суттєво знижені. Це змінює динамічну рівновагу факторів, які впливають на тонус судин і провокує розвиток вазоконстрикції. Цей процес цілком закономірно приводить до розвитку епізодів ішемії (особливо у випадку підвищеної потреби міокарду в кисні). У цьому процесі  значну роль грають судини опору, в основному, за рахунок змін ендотелійзалежної вазодилатації. Раніше була показана тісна кореляція між ступенем дисфункції ендотелію в периферичних судинах опору (плечова артерія) та вінцевих артеріях  (Sorersen T.J., 1995).
У таблиці 1 представлені результати комбінованого лікування тівортіном на виразність дисфункції ендотелію судин.

   З наведеної таблиці видно, що комбінована терапія тівортіном вірогідно поліпшує ЕЗВД  після лікування (з 4,12±0,56 до 6,22±0,71, (p< 0,05) (+50,9%).
Цікаві дані отриманці при роздільному аналізі хворих стенокардією напруги  ФК II і ФК III. Після лікування ЕЗВД зросла на 33,0% і 64,8% відповідно.
Помітно, що у хворих стенокардією напруги ФК II ЕЗВД після лікування Tівортіном^® практично досягає норми ( 9-11%).  Найбільший приріст ЕЗВД виявлено у хворих стенокардією напруги ФК III – на 64,8%. Тобто L-аргінін більш виразно поліпшує функцію ендотелію у найбільш важкої категорії хворих, у яких вона була найбільш пригніченою на початку лікування. Причому помітно, що L-аргінін практично нормалізував  функцію ендотелію  у хворих стенокардією напруги ФК II. Ендотелійнезалежна вазодилатація практично не мінялася в жодній підгрупі. 

  Час виконання навантаження до появи депресії ST на ЕКГ і/ або нападу стенокардії
  Згідно рекомендацій ESC збільшення  часу до розвитку депресії сегмента ST і/або нападу стенокардії на 2 хвилини й більше є найважливішим показником наявності  антиішемічного ефекту  досліджуваного лікарського засобу. У наших хворих цей показник зріс з 7,52±0,63 хвилин  до 9,68±0,74 хвилин, тобто на  28,7%. Подібним чином відреагував і інший важливий показник антиішемічної активності лікарського засобу – сумарна виконана робота – вона збільшилася на  52,6 % –  з 339,5±48,2Вт до 518,5±50,8 Вт (p≤0,05).
Не було виявлено достовірних змін ще одного важливого показника виконаної роботи – подвійного добутку –з 175,6±8,9 до 179,8±7,1 (Таблиця 2).

   Не було виявлено достовірних змін  систолічного артеріального тиску на піку навантаження –
154,3±10,1 мм рт ст до 158,5±11,7 мм рт ст. Подібним чином реагували частота серцевих скорочень і діастолічний артеріальний тиск.
Зацікавившись отриманими даними, ми проаналізували результати тестів із ДФН роздільно для хворих стенокардією напруги ФК II і III (табл. 3,4).

   Збільшення часу педалювання становило 13,7% і не досягло критерію достовірності. Справді, тільки у двох із дев’яти хворих приріст часу педалювання склав 2 хвилини і більше, у решти він був на рівні 1хв 10с – 1хв 30с. Двоє хворих цієї групи не досягли критеріїв рівня болю або змін на ЕКГ, а припинили педалювання через втому. У двох хворих час терапії склав 8 та 9 днів відповідно. У них час педалювання практично не змінився.

   Збільшення часу педалювання склало 35,7%  (p≤0,05) при практично незмінних показниках гемодинаміки. У одного хворого час комбінованої терапії склав 8 днів. У нього теж час педалювання практично не змінився. Тобто, можна припустити, що мінімальний срок, необхідний для отримання антиішемічного ефекту при комбінованій в/в-пероральній терапії – це 11-12 діб.
Поліпшення якості життя є вторинним (має досить великий компонент суб’єктивізму) показником стосовно даних інструментальних методів дослідження. Однак комбінована терапія  привела до достовірного зменшення кількості нападів стенокардії  протягом доби як у денний, так і в нічний час (Таб. 5).

   Кількість денних нападів стенокардії на добу  зменшилося більш ніж у два рази – з  3,14±0,45 до 1,5±0,32 (p≤0,05);  кількість нічних нападів стенокардії відповідно зменшилося з  2,32±0,18 до 0,7±0,05 (p≤0,05) на тиждень та стала спорадичною.

     Обговорення
  L-аргінін – умовно незамінна амінокислота, вперше виділена в 1886 р. Е. Schulze і Е. Steiger, а її структура встановлена Е. Schulze і Е. Winterstein в 1897 р. L-аргінін є попередником синтезу білків і багатьох біологічно активних молекул, таких як орнітин, пролін, поліаміни, креатин і агматин. Однак головна роль L-аргініну в організмі людини – бути субстратом для синтезу оксиду азоту (Palmer R.M, 1988),
L-Аргінін всмоктується в тонкому кишечнику й транспортується в печінку, де основна його кількість метаболізується в орнітиновому циклі. Частина L-аргініну, що не метаболізувалася в печінці, використовується як субстрат для продукції NO. Основним постачальником ендогенного аргініну є обмін білка в організмі, однак ендогенний синтез аргініну не відіграє важливої ролі в регуляції гомеостазу здорових дорослих (Wu G., Morris S.M. Jr., 1998;).
У фізіологічних умовах синтез NO з L-аргініну відбувається за допомогою ферментів NO-Синтаз (NO-synthase – NOS), іншим продуктом реакції є L-цитрулін. NOS – єдиний з відомих на даний час ферментів, що використовує  одночасно 5 кофакторів/простетичних груп (флавінаденін-динуклеотид, флавінмононуклеотид, гем, тетрагідробіоптерин і кальцій/кальмодулін), будучи, таким чином, одним з найбільш регульованих у природі ферментів (Bryan N.S.etal., 2009). В серцево-судинній системі eNOS переважно синтезується в ендотеліоцитах, її продукція залежить від таких біохімічних чинників як ацетилхолін і брадикінин, а також у відповідь на стимуляцію механорецепторов напругою зрушення (shear stress). Активність eNOS прямо корелює з концентрацією внутрішньоклітинного кальцію. eNOS приділяється провідна роль у забезпеченні постійного базисного рівня NO, що асоціюють із реалізацією механізмів локальної ендотеліопротекції та забезпечення нормального гомеостазу судин. Крім того, eNOS виявлена й в інших клітинах і тканинах, наприклад у кардіоміоцитах, еритроцитах, мегакаріоцитах, тромбоцитах (Гуревич М.А., Стуров Н.В., 2006; Gkaliagkousi E. etal., 2007).

     Терапевтичний потенціал L-Аргініну
Оскільки патологічні зміни функції ендотелію є незалежним предиктором несприятливого прогнозу у більшості хворих з серцево-судинними захворюваннями, ендотелій є близькою до  ідеалу мішенню для превентивних втручань (Kitta Y et al, 2009).
Приклад такого терапевтичного втручання – застосування L-аргініну. В організмі людини присутні як L- так і D-енантіомери аргініну, але тільки L-аргінін є субстратом для продукції NO (Gornik H.L., Creager M.A., 2004). Наявні дані вказують на те, що ефект L-аргініну залежить від коливань  його концентрації в плазмі крові.  У нормі його концентрація в плазмі перебуває приблизно на рівні 70-110 ммоль/л. Внутрішньоклітинна концентрація L-аргініну приблизно на порядок вище, але при  перорально-в/в надходженні ендотеліоцити швидко його захоплюють та метаболізують в оксид азоту.

  Існують наступні можливі пояснення користі від терапії  L-аргініном хворих на ІХС.
‒ Хоча концентрація L-аргініну в плазмі крові не знижена в більшості хворих (виключення – хворі в термінальній стадії гемодіалізу з ХЗН), при цьому його локальна біодоступність  для eNOS може бути зниженою внаслідок підвищеної активності L-аргіназ. L-аргінази конкурують з NO-синтазою за субстрат – вони метаболізують L-аргінін до орнітина та сечовини.
‒ У хворих з ІХС  у плазмі крові звичайно істотно підвищена концентрація конкурентного антагоніста L-аргініну – асиметричного диметиларгініна (АДМА), необоротного інгібітора NO-синтази.
Тобто L-аргінін, конкуруючи з АДМА за NO-синтазу, поліпшує біосинтез NO, тим самим стимулює ендотелійзалежну вазодилатацію  у пацієнтів з порушеною функцією ендотелію. При значному  збільшенні концентрації L-аргініну в плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному або внутрішньоартеріальному введенні, з’являються ефекти, прямо не пов’язані із продукцією NO (стимуляція секреції інсуліну та гормону росту); високий рівень L-аргініну в плазмі крові веде до неспецифічної вазодилатації (за рахунок осмотичного/рН ефекту) (Boger R.H., 2007).
Таким чином, застосування L-аргініну має достатньо велике значення в профілактиці (на ранніх стадіях атерогенезу) та лікуванні серцево-судинних захворювань. Результати проведених досліджень свідчать про ефективність застосування L-аргініну при таких станах, як стенокардія, хронічна серцева недостатність,  облітеруючі захворювання периферичних судин (переміжна кульгавість).
Раніше ми вже згадували про так звану „рефрактерну стенокардію”. Згідно класифікації ВОЗ цей діагноз слід встановлювати хворим, які незважаючи на проведені хірургічні втручання з реваскуляризації міокарду та оптимально підібрану медикаментозну терапію мають об´єктивні ознаки ішемії міокарду при навантаженні (тести з ДФН, тест з добутаміном) та синдром стенокардії. Вище були приведені дані по кількості таких хворих в США. Логічно припустити, що в Україні їх відсоток не менший. В наш час наступні лікарські засоби рекомендовані для застосування для лікування даної категорії хворих (на фоні оптимально підібраної базової терапії): L-аргінін, івабрадин, ранолазин, нікорандил.

   Зараз робляться спроби виділити категорії хворих, яким терапія L-аргініном принесе максимальну вигоду (Böger RH.2007).
1. Насамперед це хворі зі зниженою концентрацією L-аргініну в плазмі крові й обумовленою цим дисфункцією ендотелію.
2. У хворих з високою концентрацією АДМА в плазмі крові
Багато лікарських засобів, що застосовуються при вторинній профілактиці не тільки поліпшують функцію ендотелію, але й знижують концентрацію АДМА в плазмі крові. Можна припустити, що у „добре лікованих” хворих ефективність L-аргініну буде нижче.
Логічно припустити, що при довгостроковій терапії L-аргініном активуються аргінази кишечника і його метаболізм передусім іде по шляху орнітинового циклу на шкоду синтезу NO, тобто, скоріш за все, препарат слід використовувати курсами, а не постійно.

     Можливий  механізм антиангінального ефекту.
  Комбінована терапія тівортіном вірогідно збільшувала час виконання навантаження до появи депресії ST на ЕКГ і/або нападу стенокардії й сумарну виконану роботу при практично незмінних подвійному добутку, ЧСС, систолічному та діастолічному артеріальному тиску на піці навантаження. Імовірно, це відображає зменшення потреби міокарду в кисні. Так само ці результати можна пояснити покращенням периферичного кровообігу при виконанні  тестів із ДФН, що є очікуваним наслідком поліпшення ендотелійзалежної вазодилатації.
В наш час доведено, що дисфункція ендотелію розвивається паралельно в коронарних і периферичних артеріях [Sorersen T.J.,1995]. Цю думку побічно підтверджує виявлений нами факт, що найбільш важкі  хворі – зі стабільною  стенокардією ФК III мали найбільш виражену дисфункцію ендотелію, у них  же був виявлений найбільший відсоток приросту часу педалювання до появи депресії ST на ЕКГ і/або нападу стенокардії. Відповідно,  хворі зі стабільною  стенокардією ФК II показали зворотну закономірність – у цієї категорії хворих не вдалося достовірно довести наявність антиішемічного ефекту. З іншої сторони, у них комбінована терапія практично призвела до нормалізації функції ендотелію.  Логічно припустити, що терапія L-аргініном найбільш ефективна там, де найбільш виражена дисфункція ендотелію – він значно зменшує її виразність, тим самим впливаючи на «динамічний компонент» синдрому стенокардії. У хворих зі стабільною  стенокардією ФК II комбінована терапія практично призвела до нормалізації функції ендотелію, але не покращила її вище норми, тобто у цієї категорії хворих L-аргінін виявив тенденцію до покращення антиішемічної активності, але не досяг кордону достовірності, вичерпавши тим самим свої можливості.

     Резюмуючи вищевикладене, можна зробити висновок, що терапія L-аргініном безпечна, поліпшує ЕЗВД, істотно збільшує толерантність до фізичного навантаження і якість життя найбільш важких хворих зі стабільною стенокардією напруження.

   ВИСНОВКИ
У хворих на хронічну ішемічну хворобу серця комбінована терапія  тівортіном, покращує функцію ендотелію  плечової артерії.
У хворих стабільною стенокардією напруги тівортін поліпшував толерантність до ФН – вірогідно збільшувався час педалювання й обсяг виконаної роботи. Це стосується хворих зі стабільною стенокардією напруження ФК  III. У пацієнтів  зі стабільною стенокардією напруження ФК  II комбінована терапія лише викликала тенденцію до покращення цих показників.
Застосування тівортіну сприяло поліпшенню якості життя  хворих – значно зменшувалося споживання нітрогліцерину.
Результати клінічного дослідження дають можливість рекомендувати комбіновану терапію тівортіном для клінічного застосування при лікуванні хворих зі стабільною стенокардією напруги у найбільш важкої категорії паціентів.

   СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Bai Y., Sun L., Yang T. et al. (2009) Increase in fasting vascular endothelial function after short-term oral L-arginine is effective when baseline flow-mediated dilation is low. a meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Clin. Nutr., 89(1): 77-84.
2. Böger RH.The pharmacodynamics of L-arginine. J Nutr. 2007 Jun;137(6 Suppl 2):1650S-1655S.
3. Bryan N.S., Bian K., Murad F. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development Frontiers in Bioscience. 2009 14: 1-18.
4. Gkaliagkousi E., Ritter J., Ferro A. (2007) Platelet-derived nitric oxide signaling and regulation. Circ. Res., 101 (7): 654-662.
5. Gornik H. L., Creager M.A. (2004) Arginine and endothelial and vascular health. J. Nutr., 134:2880S-2887S.
6. Kitta Y, Obata JE, Nakamura T, Hirano M, Kodama Y, Fujioka D, Saito Y, Kawabata K, Sano K, Kobayashi T, Yano T, Nakamura K, Kugiyama K. Persistent impairment of endothelial vasomotor function has a negative impact on outcome in patients with coronary artery disease.  J Am Coll Cardiol. 2009 -53(4).Р-323-30.
7. Palmer R.M., D.S. Ashton. and S. Moncada. Vascular cndothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine.
Nature (Lond.) . 1988. -333:664-666.
8. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhaltcr D.J., et al. Noninvasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses: accuracy and reproducibility// Br. Heart. J.- 1995.-Vol.-74.- P.247-53.
9. Sorersen T.J., Uchata A., Gerhard M.D., et al. Close relationship of endothelial cell function in the human coronary and peripheral circulations// J. Am. Coll. Cardiol. 1995.-Vol.-26.- P.1235-41.
10. Gregory W Bareness. Evolving treatment strategies for chronic refractory angina. Opin. Pharmacother. 2006.- Vol.- 7(3).-Р.259-266/
11.Wu G., Morris S.M. Jr. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem. J. 1998.- Vol.-  336. Р. 1-17.
12. Методичні рекомендації з клінічних випробувань лікарських засобів в Україні. Київ,  1999.
13. А.П. Викторов “Основные принципы организации клинических испытаний лекарственных препаратов”. 1994 г. “Ліки” “Медицинская литература” стр.81-106.
14. Гуревич М.А., СтуровН.В. (2006) Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции. Трудный пациент, 3: 23-29.
15. В.А.Слободський.  Досвід застосування препарату Тівортін^® аспартат при лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 2009  №5 c. 40-43

Надруковано в «Здоров’я України» Тематичний номер Вересень 2010 р.